肺癌MET突变是什么？有哪些靶向药可以治疗？

间质上皮细胞转化因子(MET)的通路异常激活包括MET14外显子跳跃突变、MET基因扩增和MET蛋白过表达，其中MET14外显子跳跃突变是使用 MET-TKIs进行检测的最佳预测生物标志物^[1]。

MET14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的发生率为3% ~ 4%，多见于非吸烟、病理类型为肺肉瘤样癌 (PSC)的患者。在PSC患者中发现MET14外显子跳跃突变的发生率为20.0%~31.8%，常为原发性，是肺癌确切的独立驱动基因，一般不与表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、肉瘤致癌基因1(ROS1)等肺癌敏感基因突变共存，但是与p53通路等基因异常共存^[1]。

目前国内外已经获批上市治疗MET14跳跃突变的非小细胞肺癌患者的靶向药有：特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼、伯瑞替尼和谷美替尼。

1、特泊替尼（国外上市，国内未获批上市）

特泊替尼是一种高选择性、ATP竞争性、可逆、强效的MET抑制剂。

VISIONⅡ期临床试验数据显示，在队列Ａ：携带MET14外显子跳跃突变的患者（n=152），研究结果独立评审委员会（IRC）评估的患者客观缓解率（ORR） 为45%，中位缓解持续时间（mDOR）为11.1个月。特泊替尼在携带MET14外显子跳跃突变各亚组（不同年龄、先前治疗类型、脑转移）患者中，均展示出了可观的抗肿瘤活性及可控的安全性^[2]。

2、卡马替尼（国外上市，国内未获批上市）

卡马替尼是一种高选择性的MET抑制剂，是首个FDA批准的靶向治疗局部晚期或转移性MET14外显子跳跃突变非小细胞肺癌患者的药物。

GEOMETRYmono-1临床试验，经独立评审委员会（IRC）评估疗效如下：在97例MET14外显子跳跃突变患者中，28例为初治的MET14外显子跳跃突变转移性非小细胞肺癌患者，客观缓解率（ORR）为68%；69例为经治患者，ORR为41%；在初治患者中（有19例应答者），中位缓解持续时间（mDOR）为12.6个月，经治患者中（有28例应答者），中位缓解持续时间（mDOR）为9.7个月^[2]。

3、赛沃替尼（有医保）

赛沃替尼是我国拥有自主知识产权的创新药物，为我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂，用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗、具有MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

在Ⅱ期临床研究中，入组伴MET14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者，包括肺肉瘤样癌患者。中位随访17.6个月，在全部70例患者中，IRC评估的ORR为42.9％，疾病控制率（DCR）为82.9%，患者整体的中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月^[2]。

4、伯瑞替尼（未纳入医保）

伯瑞替尼是一种细胞-间质上皮转化因子(c-MET)受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 c-MET高表达肿瘤细胞的增殖。2023年11月在国内批准上市。

2023年ESMO大会上公布了伯瑞替尼KUNPENG队列1研究结果。截至2022年8月9日，共有113名患者入选，其中52名MET14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。32.7%（17/52）的患者曾接受过晚期或转移性非小细胞肺癌的系统治疗。

独立评审委员会(BIRC)的客观缓解率（ORR）为75%，初治患者的ORR为77.1%，经治患者ORR为70.6%。DCR为96.2%，DoR中位数为15.9个月，TTR中位数为1.0个月，PFS中位数为14.1个月，中位总生存期（OS）为20.7个月。在基线脑转移患者中（N=5），ORR为100.0%^[3]。

5、谷美替尼（有医保）

谷美替尼是一种口服强效、高选择性小分子MET抑制剂。2023年3月，国家药品监督管理局公布批准谷美替尼上市。

GLORYⅡ期研究，旨在评估谷美替尼(300mg/d)治疗既往一线或二线系统性治疗失败，或无法耐受/不适合化疗的MET14外显子跳跃突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。总人群ORR为60.9%、初治患者ORR为66.7%、 经治患者ORR为51.9%，总人群的中位DOR为8.2 个月，中位PFS为7.6 个月。起效快速，深度且持久缓解，中位起效时间仅1.4 个月，大多数患者在首次评估时就有疗效^[1]。

目前，谷美替尼正在招募MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者入组参加临床试验，若有需要，可申请入组。

目前国内还有更多非小细胞肺癌MET14突变相关临床试验正在进行中，请看下表（部分）^[4]，这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。有需要的朋友可以咨询！

参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友，或者想要了解其他癌症临床试验项目，都可以联系我们医学部的老师（微信号：zhaomu110120）。

参考文献：

1.刘艳萍.非小细胞肺癌间质上皮细胞转化因子14外显子跳跃突变的研究进展[J].巴临床医药实践 2024年1月第33卷第1期：61-64.

2. 牛娜.非小细胞肺癌 ＭＥＴ基因变异及其抑制剂靶向治疗进展[J].现代医药卫生２０２３年８月第３９卷第１６期：2805-2811.

3.J. Yang.1379P - Preliminary results of phase II KUNPENG study of vebreltinib in patients (Pts) with advanced NSCLC harboring c-MET alterations[J].ESMO Congress 2023.

4.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.