当“抗雄治疗”失效后，我们还有哪些新希望？——晚期前列腺癌治疗前沿进展解读

近年来，前列腺癌的治疗取得了巨大进步。但很多患者都会面临一个现实问题：为什么一开始效果很好，后来却“失灵”了？这背后的原因，往往与“抗雄激素治疗耐药”有关。

今天，我们结合发表于国际权威期刊的一篇综述文章^[1]，为大家系统梳理目前的标准治疗、耐药原因，以及正在研发中的前沿新疗法，帮助您了解未来的方向与希望。

为什么前列腺癌离不开“雄激素”？

前列腺癌的生长，核心驱动力是雄激素受体（AR）信号通路。我们常说的治疗方式包括：

1. 去势治疗（ADT）：旨在降低体内睾酮水平。
2. 新型内分泌治疗：包括AR抑制剂（恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺）和雄激素合成抑制剂（阿比特龙）。
   
   

图1 雄激素剥夺疗法和AR靶向疗法的作用机制示意图

这些药物显著延长了转移性前列腺癌患者的生存期。但问题在于：几乎所有患者最终都会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

对于许多晚期前列腺癌病友来说，“去势抵抗”这个词可能并不陌生。

简单来说，即使用了传统的内分泌治疗（比如打针、吃药降低雄激素水平），甚至用上了阿比特龙、恩扎卢胺这些新型的强效靶向药，癌细胞还是“死灰复燃”了。这种情况被称为CRPC，是导致疾病进展和生命威胁的关键阶段。

表1 FDA批准的前列腺癌主要药物列表

为什么会耐药？科学家发现了哪些机制？

过去几十年，治疗的基石是AR信号通路，也就是阻断雄性激素（如睾酮）对癌细胞的营养供给。但癌细胞为了生存，发展出了多种耐药机制，包括：

① 雄激素受体基因改变

包括AR基因扩增（数量增加）、AR基因突变（例如F877L、T878A等）、产生AR剪接变体（如AR-V7）。特别是AR-V7，它缺失了药物结合位点，却仍然持续激活癌细胞生长。

多项研究发现，在血液循环肿瘤细胞中检测到AR-V7表达的患者，对恩扎卢胺或阿比特龙治疗的反应率较低（但这不能单独作为停止治疗的绝对依据）。

② 肿瘤自己制造雄激素

即使睾酮被抑制到极低水平，癌细胞仍可利用肾上腺来源的激素前体，通过酶（如CYP17A1、3β-HSD1）自行合成双氢睾酮。这也是为什么部分患者在使用阿比特龙后仍然进展。

③ “旁路激活”：糖皮质激素受体替代

研究发现，糖皮质激素受体（GR）可以“模仿”雄激素受体，重新激活肿瘤生长通路。

这解释了一个看似矛盾的现象：临床常用的糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松）一方面可以抑制肾上腺产生雄激素前体，从而辅助治疗；另一方面，在肿瘤高表达GR的情况下，这些激素反而可能“激活”GR旁路，促进耐药。这也是为什么科学家正在探索更精准的GR调节剂。

④ 肿瘤“变性”：神经内分泌转化

大约20%–25%的晚期CRPC会发生“谱系转化”，转变为神经内分泌型前列腺癌（NEPC）或双阴性前列腺癌（DNPC）。

这类癌症往往不再依赖AR，TP53和RB1基因缺失，且对传统抗雄治疗不敏感，进展更快。这提示我们：前列腺癌不是单一疾病，而是高度异质性的疾病。

前沿疗法：科学家正在做什么？

虽然耐药问题严峻，但好消息是——新的治疗策略正在不断涌现，包括：

① 新一代AR抑制剂

例如新药 Proxalutamide（GT-0918），是一种新型AR拮抗剂，在实验研究中显示出较高的AR结合亲和力，并能够拮抗部分临床观察到的AR突变。但目前仍处于临床研究阶段，疗效和安全性还需要进一步验证。

图2 新型AR抑制剂和AR PROTACs的研发进展示意图

② 靶向AR“非经典区域”

目前药物主要针对AR的配体结合域，但耐药往往发生在这里。新策略包括靶向AR N端结构域（NTD）或DNA结合区。

例如针对AR NTD的EPI-7386 正在临床试验阶段。这类药物理论上可同时抑制野生型AR、突变AR和AR-V7。

③ AR降解剂（PROTAC）

这是一种“把AR直接送去销毁”的新策略。PROTAC技术不是单纯抑制AR，而是标记AR进行蛋白降解。简单理解，PROTAC可以一头抓住AR蛋白，另一头抓住细胞里一个负责“清理垃圾”的酶（E3泛素连接酶）。

这个酶会给AR蛋白打上“回收”标签，然后细胞的“垃圾处理厂”（蛋白酶体）就会把它彻底降解掉。目前多个AR PROTAC已进入临床研究阶段。

④ 双极雄激素疗法（BAT）

这是一个非常巧妙且反常识的思路。研究发现，癌细胞对雄激素的反应是“两面性”的：低剂量的雄激素会刺激它生长，但极高剂量的雄激素反而会“撑死”或“杀死”癌细胞。

BAT疗法就是让患者体内的睾酮水平像坐过山车一样，短时间内从极低（去势水平）冲到极高（超生理水平），之后再回到极低，如此循环。

高剂量的雄激素会迫使癌细胞过度生长、分裂，从而引发DNA损伤、细胞衰老甚至免疫系统攻击。

同时，它还能让那些对现有药物耐药的癌细胞，重新变得敏感。在部分II期临床研究中，在已经对现有药物（如恩扎卢胺或阿比特龙）耐药的CRPC患者中，BAT疗法使约三分之一患者出现PSA下降或影像学缓解。

这种疗法仍属于探索性治疗策略，主要在无症状或症状轻微的患者中研究，因为睾酮的短期快速上升可能会引起疾病症状暂时加重，必须在有经验的医生严密监控下进行。

精准医学时代：基因分型指导治疗

文章强调了一个重要趋势：未来治疗必须建立在分子分型基础上。例如，

• 针对DNA损伤修复基因（如BRCA1/2、ATM等）突变的肿瘤，可使用PARP抑制剂（奥拉帕利可用于多种HRR基因突变）；
  
  
• 针对PTEN缺失的患者，将AKT抑制剂（如Ipatasertib）与阿比特龙联合使用，对于PTEN缺失的患者效果更好；
  
  
• 针对MSI-H患者，可考虑免疫治疗。

这意味着未来的治疗不再“一个方案打天下”，而是“根据基因选择药物”。但注意，并非所有患者都必须进行全面基因检测，是否检测应根据疾病阶段和治疗决策需要决定。

图3 生物标志物指导的精准癌症治疗策略图

患者最关心的三个问题

① 抗雄激素治疗耐药是不是就没有办法了？

不是。耐药后仍有多种治疗选择可供评估，包括化疗、放射性配体治疗、针对特定基因突变的PARP抑制剂，以及参与临床试验探索新药。具体选择需要根据患者的肿瘤特征、身体状况和既往治疗史综合判断。

② 是否应该做基因检测？

文章强调，生物标志物指导分层，是未来提高疗效的关键。特别是在转移性、CRPC阶段、疗效不佳或快速进展时，分子检测可能帮助选择更合适的治疗。

③ 未来几年会有突破吗？

根据文章结论：多种新型AR抑制策略正在临床研究阶段，AR降解剂发展迅速，分子分型正在进入常规临床决策，多学科联合治疗成为趋势。前列腺癌治疗正从“激素时代”走向“精准时代”。

表2 前列腺癌临床试验中的新兴疗法列表

给患者的关键信息总结

1. 抗雄耐药是常见但可理解的生物学现象。
2. 肿瘤仍然往往依赖AR通路。
3. 新药正在针对耐药机制设计。
4. 基因检测越来越重要。
5. 临床试验可能带来新机会。

前列腺癌治疗的过去二十年，是飞跃式进展的二十年。尽管耐药仍是挑战，但科学家研究方向已经从“为什么耐药”走向“如何精准突破耐药”。

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参考文献：

1.Huang F, Li K, Shevach JW, et al. Emerging therapies to overcome antiandrogen resistance and beyond in lethal prostate cancer. J Natl Cancer Cent. 2025;6(1):42-57. Published 2025 May 24.

2.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.