KRAS突变肿瘤患者的新希望？一种“精准疫苗”在胰腺癌和结直肠癌中的真实疗效数据解读

近期，发表在顶级医学期刊《Nature Medicine》的I期临床试验（AMPLIFY-201）公布了令人振奋的最终结果^[1]。

该研究探索了一种名为ELI-002 2P的新型淋巴靶向、靶向突变KRAS（mKRAS）的两亲性（即具有亲水性及亲脂性）疫苗，用于治疗已完成标准局部治疗但仍有微小残留病灶（MRD）的胰腺癌和结直肠癌患者。结果显示，该疫苗能有效激发强大的抗癌免疫反应，并与显著的临床获益密切相关。

KRAS突变，真的很“难治”

KRAS突变是多种实体瘤的“驱动基因”，在胰腺导管腺癌（约93%）和结直肠癌（约50%）中发生率非常高。即便做了根治性手术联合化疗，仍然非常容易复发，一旦复发，多数治疗以“姑息”为主。该研究的研究者希望在影像还看不出复发、但分子层面已提示高风险的阶段，提前启动免疫防御。

ELI-002 2P不是化疗，也不是耳熟能详的PD-1

ELI-002 2P是一个靶向KRAS突变的治疗性疫苗，只针对KRAS突变（G12D / G12R），目的是激活体内专门识别癌细胞的T细胞，让免疫系统“记住并持续追踪”肿瘤。它通过特殊设计，把疫苗精准送到淋巴结，以达到更强、更持久的免疫反应。

这项研究共纳入25名患者：

这类患者在现实中复发往往非常快。

① 多数患者成功激活了抗癌免疫

84%（21/25）患者诱导出了KRAS特异性T细胞，71%患者同时激活了CD4⁺T和CD8⁺ T细胞，这是“高质量免疫反应”的标志。说明疫苗在大多数患者体内“真的起效了”。整个研究队列在接受疫苗治疗后，观察到的中位总生存期为28.94个月，中位无影像学复发生存期为16.33个月。

② 一个关键发现：免疫反应强≈疗效好

研究者发现了一个重要“分水岭”，T细胞反应≥9.17倍的患者，结局明显更好，对比数据如下：

T细胞反应≥9.17倍的患者（对比T细胞反应< 9.17倍患者）：

无影像复发生存期尚未达到（vs 3.02个月）

总生存期尚未达到（vs 15.98个月）

这意味着T细胞反应≥9.17倍的患者复发风险降低88%（HR=0.12, P=0.0002），死亡风险降低77%（HR=0.23, P=0.0099）。

图1 mKRAS特异性T细胞反应与长期临床结果相关

③ 一部分患者甚至实现了“分子学清零”

在免疫反应强的患者中，100%出现肿瘤标志物下降，部分患者ctDNA完全转阴。对患者而言，这意味着在当前检测条件下，体内可检测到的癌细胞信号消失了。

④ 免疫反应能长期维持

研究随访近20个月，发现T细胞反应可以长期维持，具有免疫记忆；在加强针后，免疫反应进一步增强；88%患者在多次接种后仍保持高水平免疫反应，这对防复发至关重要。

⑤ 一个非常令人期待的现象：免疫“越打越聪明”

该研究对部分可评估患者进行评估时发现，67%患者出现抗原扩展（简单理解就是疫苗原本只教免疫系统识别KRAS，但后来免疫系统开始识别更多肿瘤特有抗原）。这些患者中，大多数也属于疗效更好的人群。这可能意味着疫苗不只是“打一枪”，而是启动了更广泛的抗癌免疫网络。

图2 mKRAS特异性T细胞的扩增与抗原扩散

⑥ 安全性良好

该研究随访期间未发现新的安全性问题、未出现严重不可控毒性，这是一个耐受性良好的治疗方式

尽管结果令人振奋，但务必注意以下事项：

这是Ⅰ期临床研究

样本量小（25人）

不是随机对照研究

尚不能替代标准治疗

但它清晰证明了一点，靶向KRAS的免疫疫苗，在“高复发风险、微小残留病灶”阶段，具有明确生物学活性，并与长期生存显著相关。它虽然不是“已经能治好癌症的神药”，但它可能是KRAS突变肿瘤患者几十年来最重要的突破尝试之一。对于已经做完手术，却始终担心复发的患者来说，这是第一次看到，免疫系统真的有机会提前站出来。

目前，在国内有多个KRAS突变晚期实体瘤临床试验进行中，有需要，可咨询。

艾博生物基于自主创新mRNA技术平台开发的ABO2102治疗性肿瘤疫苗，同时编码了5种常见KRAS突变抗原的mRNA分子，通过多维度技术突破，在临床前研究中展现出优异的抗肿瘤活性，并实现了对HLA（Human Leukocyte Antigen，人类白细胞抗原）亚型的广泛覆盖^[3]。

QLC1101胶囊是齐鲁制药研发的一款高选择性可口服的靶向KRAS G12D小分子药物，拟用于治疗KRAS G12D突变驱动的非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等实体瘤。目前全球范围内尚无KRAS G12D抑制剂获批上市，仍处在临床研究中^[4]。

临床前研究表明， SY-5933对KRAS G12C突变阳性的肿瘤细胞的生长具有显著的抑制作用，在非小细胞肺癌、胰腺癌和膀胱癌等多种移植瘤模型中，均具有剂量相关的肿瘤抑制作用。GLP毒理研究发现，SY-5933的安全性良好，具有非常高的疗效/毒性安全窗口^[5]。

康太替尼（CT-707/SY-707）是一款ALK/FAK/PYK2/IGF1R多靶点激酶抑制剂。2024年，比较康太替尼与克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的关键性Ⅲ期临床试验达到主要研究终点（经IRC评估的PFS），公司已向国家药品监督管理局药品审评中心递交正式的新药上市申请（NDA）用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者^[6]。

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