从靶向治疗到“合成致死”，USP1抑制剂ASN-3186，卵巢癌、肺癌患者临床试验招募中！

在精准治疗肿瘤研究的推动下，癌症治疗由传统的以癌症类型为核心的模式，转变为基于基因的个体化治疗模式。靶向治疗通过抑制癌症驱动基因消灭癌细胞。然而，靶向治疗仍面临诸多局限，例如: 部分癌症驱动基因并不适合作为药物靶点^[1]。

合成致死原理的引入，为靶向药物研究提供了全新的思路。合成致死作为一种基因遗传互作，是指当两个基因同时失活时细胞会死亡，而这两个基因单独失活时对细胞存活无显著影响。基于合成致死理论，与驱动基因具有合成致死互作的基因可以作为替代的治疗靶点。基于合成致死的靶向治疗策略不仅补充了治疗靶点，还能够精准地杀死癌细胞^[1]。

目前，PARP抑制剂是首款基于合成致死策略开发的靶向治疗药物，且已获得FDA批准用于治疗存在基因同源重组修复缺陷的乳腺癌和卵巢癌患者^[1]。

BRCA1/2和PARP1/2是一对经典的合成致死互作，其共失活导致细胞基因损伤修复功能缺失，从而破坏癌症基因组稳定性，引发癌细胞死亡。大部分乳腺癌和卵巢癌都携带BRCA1/2突变。因此，PARP抑制剂通过抑制PARP1/2，可以有效杀死携带BRCA1/2突变的癌细胞^[1]。

卵巢癌的肿瘤异质性强，恶性程度高，进展迅速，初诊时70％已为晚期，大多存在广泛的盆腹腔转移。常规卵巢癌治疗以肿瘤细胞减灭术辅以铂类一线化疗为主，但手术对生存期的改善有限，化疗耐药率高，70％以上患者会在术后２年左右复发，晚期卵巢癌患者５年生存率仅为30％～40％^[2]。

近年来，PARP抑制剂在卵巢癌领域应用比较多，已经有多款药物获批上市，如：奥拉帕利、尼拉帕利、塞纳帕利等。

1、奥拉帕利

针对BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌患者，随访7年后，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位总生存（OS）时间分别为未达到和75.2个月，复发或死亡风险降低45%，两组患者7年的OS率分别为67.0%和46.5%^[3]。

2、尼拉帕利

在复发高危因素的晚期上皮性卵巢癌上，6年随访数据显示，在同源重组缺陷（HRD）阳性患者中，安慰剂组后续接受PARP抑制剂的比例为48.4%，尼拉帕利组的5年PFS率约是安慰剂组的2倍（35%比16%），中位OS时间分别为71.9个月和69.8个月，高泌乳素血症（HRP）患者中，安慰剂组后续接受PARP抑制剂的比例为18.8%，尼拉帕利和安慰机组中位OS时间分别为36.6个月和32.2个月^[3]。

3、塞纳帕利

塞纳帕利用于一线维持治疗的Ⅲ期临床研究数据，在塞纳帕利组和安慰剂组中，整体人群的中位PFS时间分别为未达到和13.6个月，BRCA突变患者的中位PFS时间分别为未达到和15.6个月，BRCA野生型患者的中位PFS时间分别为未达到和12.9个月。BRCA野生型/HRD阳性患者的中位PFS时间分别为未达到和12.9个月，BRCA野生型/HRD阴性患者的中位PFS时间分别为27.1个月和19.5个月^[3]。

泛素特异性蛋白酶1 (USP1) 是BRCA1缺失突变的新型合成致死成分，因此对PARP抑制剂耐药的癌症患者具有一定应用潜力^[4]。

USP1广泛参与维持基因组完整性、细胞周期和细胞稳态。在多种肿瘤类型中均存在USP1异常表达，因此该靶点受到了广泛关注。在同源重组修复缺陷(HRD) 的肿瘤中，抑制USP1导致单泛素化的PCNA/FANCD2持续积累，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡，引起合成致死反应^[4]。

目前亚虹医药研发的USP1抑制剂ASN-3186，正处于I/IIa期临床研究阶段。

APL-2302（ASN-3186胶囊）是亚虹医药自主研发的USP1抑制剂，通过“合成致死”机制发挥抗肿瘤作用，有潜力成为治疗特定生物标志物阳性（如BRCA基因突变等）的晚期实体瘤（卵巢癌、乳腺癌等）的新选择^[6]。

5%-10%的非小细胞肺癌患者携带SMARCA4突变，超过80%患者具有吸烟史，中位年龄约为63岁，突变使得肿瘤更具侵袭性，84.2%患者在确诊时已经出现远处转移，比野生型具有更高的晚期比例，并以骨转移、肝转移常见^[7]。

与野生型患者比较，晚期SMARCA4突变患者总体对于治疗不敏感，突变型患者总生存期（OS）为15.6个月，显著低于野生型的25.6个月^[7]。

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