颠覆40年困境！2026年重磅聚焦：KRAS靶点全面破局，KRAS G12D/泛突变抑制剂临床突破全景、深度解读

“KRAS不可成药”曾是肿瘤领域公认的魔咒，但这一铁律正在被彻底颠覆。KRAS G12C抑制剂索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）的成功上市，首次证明直接靶向KRAS的可行性。

而2026年《Nature Medicine》将KRAS G12D及其他突变体抑制剂列为年度焦点，标志着靶向治疗进入更广阔的新阶段。

KRAS编码一种小GTP酶信号转导蛋白，通过循环于活性GTP结合和非活性GDP结合状态来调控细胞生长、增殖等关键过程。

在正常静止细胞中，KRAS主要以GDP结合形式存在，但外部刺激（如受体酪氨酸激酶激活）可促进其向GTP结合形式转换，从而激活下游效应通路。

KRAS的激活突变通常发生在三个主要位点：甘氨酸-12（G12）、甘氨酸-13（G13）或谷氨酰胺-61（Q61）。其中，G12突变占所有KRAS突变的91%^[1]。

这些突变导致KRAS持续处于GTP结合的活性状态，过度刺激下游信号通路（如MAPK和PI3K通路），驱动细胞失控增殖和癌症形成。

胰腺导管腺癌（PDAC）作为胰腺癌的主要形式（占病例90%以上），其5年总生存率仅为11%^[2]。

更重要的是，PDAC具有最高的KRAS突变频率（>90%），其中G12D（42%）和G12V（31%）是主要突变亚型，其他如G12R（17%）、Q61H（4%）和G12C（约1%）则较少见^[3]。

KRAS突变是PDAC发生的早期事件，驱动从胰腺上皮内瘤变（PanIN）向PDAC的进展。这一过程涉及后续肿瘤抑制基因（如CDKN2A、TP53和SMAD4）的失活，最终导致肿瘤生长和转移。因此，靶向KRAS信号通路对改善PDAC治疗具有重大潜力。

图1.PDAC中KRAS突变频率[1]

尽管KRAS靶向理论上有望阻断肿瘤生长，但近40年来其被视为“不可成药”目标，原因包括：KR蛋白家族结构相似性高，难以设计特异性抑制剂；KRAS对GTP/GDP的皮摩尔级高亲和力，且细胞内GTP浓度极高；以及KRAS蛋白缺乏明显的药物结合口袋。

这些障碍促使早期研究转向下游效应通路（如PI3K/AKT和MAPK通路）的间接抑制，但临床结果常因疗效有限和剂量限制性毒性而令人失望。

2013年，Kevan Shokat及其同事发现了一种化合物，可共价结合到KRAS G12C半胱氨酸残基附近新发现的一个变构口袋，称为switch II口袋，将其捕获在非活性GDP结合形式^[4]。

这项工作导致了多种KRAS G12C突变特异性抑制剂的开发，其中sotorasib和adagrasib是首批获得美国FDA批准的KRAS G12C抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者^[5]。

这些药物的成功引发了对直接RAS靶向疗法开发的爆炸性增长，打破了RAS不可成药的长期观念。它为解决其他KRAS突变（如G12D）、pan-KRAS和pan-RAS突变开辟了新途径，并推动了对新策略的研究浪潮。

本综述将聚焦于在sotorasib和adagrasib之后的新一代RAS药物开发努力。这包括直接KRA抑制剂、间接靶向抑制剂、新兴模式，以及联合疗法策略。这些方向旨在克服现有疗法的局限性，为KRAS突变患者带来新希望。

图2.直接RAS抑制剂开发中的里程碑事件[4]

2.1.KRAS G12C抑制剂

KRAS G12C抑制剂的发展标志着靶向治疗领域的重大突破，sotorasib（AMG 510）和adagrasib（MRTX849）作为首批直接靶向KRAS G12C的抑制剂，在临床研究中展现出显著疗效。

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，两者分别达到37.1%和42.9%的客观缓解率，中位总生存期超过12个月，并相继于2021年和2022年获FDA加速批准用于临床^[6-7]。

然而，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，KRAS G12C突变发生率不足2%，限制了其临床应用规模。为进一步提升疗效，新一代KRAS G12C抑制剂不断涌现。例如，divarasib在早期研究中表现出更优活性，已进入III期临床试验^[8]。而BBO-8520作为首个可同时结合GDP和GTP状态KRAS G12C的共价抑制剂，目前正在NSCLC中进行I期临床评估（NCT06343402）^[9]。

2.2.KRAS G12D抑制剂

KRAS G12C抑制剂取得的重大进展和成功刺激了针对其他KRAS突变蛋白抑制剂的密集开发努力。这对PDAC尤其相关，因为42%的PDAC由KRAS G12D突变驱动。

首个KRAS G12D选择性抑制剂，MRTX1133，在抑制KRAS G12D信号传导和KRAS G12D突变癌细胞生长方面表现出优于KRAS野生型近1000倍的选择性^[10]。

MRTX1133在临床前模型中表现出优异的抗肿瘤功效和肿瘤消退，引发免疫反应，并于2023年进入针对KRAS G12D实体瘤的I/II期临床评估^[11]。然而，MRTX1133（NCT0537706）的临床评估最近终止，因为该药物表现出较高的药代动力学变异性，未达到推进的阈值。

与MRTX1133相比，zoldonrasib/RMC-9805是一种共价ON KRAS G12D选择性抑制剂。

Zoldonrasib是一种与CypA形成三复合物的抑制剂，可与GTP结合状态的KRAS G12D结合，并在临床前KRAS G12D模型（包括PDAC）中作为单药治疗和与抗PD1疗法联合显示出有前景的抗肿瘤功效^[12]。

早期临床评估显示有前景的疗效和有限的毒性。几种额外的OFF KRAS G12D选择性抑制剂正在进行I期临床评估。

2.3.泛KRAS和多KRAS抑制剂

与等位基因选择性KRAS抑制剂不同，泛KRAS和多KRAS抑制剂抑制多种KRAS突变体以及野生型KRAS蛋白。

临床前化合物BI-2865和BI-2493可结合多种GDP结合的突变型KRAS蛋白和野生型KRAS，但不结合野生型HRAS或NRAS^[13]。在携带KRAS G12C/D/V和KRAS Q61H肿瘤的小鼠中，BI-2493已显示出抗肿瘤活性和抑制ERK磷酸化的作用，且无毒性（通过体重变化衡量）。

虽然BI-2865和BI-2493被认为是靶向24种最常见KRAS突变中18种的"泛KRAS"抑制剂，但它们对KRAS G12R、KRAS Q61L/K/R和KRAS A59T突变蛋白缺乏活性^[13]。

这些化合物在KRAS野生型扩增的肿瘤中也显示出活性，其临床类似物elironrasib正在进行临床评估，用于治疗携带KRAS G12V或KRAS野生型扩增的癌症（NCT06056024）。

QTX3034是一种非共价多KRAS抑制剂，针对GDP结合的KRAS G12D，并在较小程度上针对KRAS G12V^[14]，也正在进行临床评估，作为单药治疗或与西妥昔单抗联合（NCT06227377）用于KRAS G12D实体瘤患者。

2.4.泛RAS抑制剂

基于GEMM研究中观察到的由Ras基因敲除引起的有害后果^[15]，人们曾预计泛RAS抑制剂会有毒性。因此，在直接KRAS抑制剂用于PDAC治疗的领域中，一个出乎意料且最令人鼓舞的临床发展是三复合、泛RAS、ON选择性抑制剂。

RMC-7977及其临床类似物daraxonrasib/RMC-6236是首创的可逆三复合RAS（ON）泛RAS选择性抑制剂，显示出对广谱RAS突变的强效抑制活性，其中KRAS G12X突变型癌细胞系表现出最高程度的敏感性。此外，在大量KRAS G12X PDAC、CRC和NSCLC异种移植模型中都引起了强劲且持久的肿瘤抑制以及多次消退^[16]。

Daraxonrasib正在KRAS突变型实体瘤（包括PDAC）中进行临床评估，患者结果令人鼓舞（NCT05379985）。来自42例携带KRAS G12X突变的PDAC患者的初步报告显示，中位无进展生存期为8.5个月，ORR为27%。

重要的是，daraxonrasib耐受性良好，最常见的TRAEs为1级或2级皮疹、恶心和呕吐^[17]。比较daraxonrasib与化疗治疗PDAC的RASolute 302 III期临床试验（ORR为30%）的招募工作目前正在进行中（NCT06625320）。

图3.直接靶向RAS抑制剂的当前临床开发阶段[4]

图4.KRAS和泛RAS抑制剂的临床疗效[4]

尽管目前主要以直接KRAS小分子抑制剂为主导，但若干替代性的抗KRAS策略，包括RNA干扰（RNAi）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）以及基于免疫疗法的方法，已在包括PDAC在内的KRAS突变实体瘤中进入临床评估阶段，尽管其结果尚未达到同等令人振奋的水平。

siG12D-LODER是一种新型的可生物降解聚合物基质，其中包含针对KRAS G12D/V的RNA干扰（RNAi）成分，可直接植入胰腺。一项I/IIa期临床试验报告表明，siG12D-LODER与化疗联合治疗安全且耐受性良好，中位总生存期（OS）为15.1个月，尽管该RNAi疗法的当前研发状态未知（NCT01676259）^[18]。

基于PROTAC的KRAS降解剂的开发是靶向KRAS突变癌症的另一新兴策略。

ASP3082是一种PROTAC降解剂，它能标记突变型KRAS G12D，通过泛素介导的蛋白酶体途径使其降解。在临床前研究中，每周一次静脉给药后，ASP3082处理在体外降低了KRAS G12D的下游信号传导并抑制了癌细胞生长，在异种移植模型中也显示出抗肿瘤活性。该药目前处于I期试验阶段，迄今为止在PDAC患者中已显示出可接受的安全性特征（NCT05382559）^[19]。

类似地，ACBI3是一种泛KRAS PROTAC降解剂，对17种最常见KRAS突变中的13种具有活性，它在体外表现出对KRAS信号通路的强效且持久的抑制，在体内能引起肿瘤消退^[20]。与使用小分子抑制剂相比，利用基于PROTAC的降解剂各有优缺点。

降解剂可能允许同时靶向多种KRAS突变，并导致所有KRAS功能的抑制，而不仅仅是抑制下游效应子的结合。然而，由于其分子尺寸较大，PROTAC的递送具有挑战性，需要静脉给药，而小分子药物通常可以口服。此外，目前尚不清楚PROTAC降解剂是否会面临与小分子抑制剂相同或新的耐药机制。

最后，已有多次尝试利用疫苗和T细胞疗法来靶向KRAS。TG01疫苗由针对七种最常见KRAS突变的合成肽组成，曾与重组人GM-CSF联合使用。当与吉西他滨联用时，TG01引发了免疫反应，并实现了33.3个月的中位OS，但该疫苗已不再处于积极研发阶段（NCT202261714）^[21]。

此外，mRNA-5671/V94(159)是一种基于脂质纳米颗粒的mRNA疫苗，靶向数种KRAS突变（G12D、G12V、G13D和G12C），曾进行临床评估，但该试验已终止（NCT03948763）。

ELI-002 2P是一种靶向淋巴结的KRAS G12D/G12R两亲性疫苗。早期结果表明，在PDAC和结直肠癌（CRC）患者中，ELI-002 2P引发了显著的T细胞反应，且未出现剂量限制性毒性（NCT04853017）^[22]。

KISIMA-02是另一处于临床研究阶段的实验性方法，它是一个三组分平台，包括一种针对KRAS G12D/G12V的疫苗（ATP150/ATP152）、一种病毒载体（VSV-GP154）和免疫检查点抑制剂ezabenlimab（NCT05846516）^[22]。

最近，一项关于靶向KRASMUT的成熟树突状细胞疫苗（mDC3/8-KRAS）的试验结果（NCT03592888）已公布，报告显示接种疫苗的个体中出现了KRAS G12V特异性的T细胞反应(162)。

还有初步证据表明，在适合手术的PDAC患者中，个体化mRNA新抗原疫苗与抗PD-L1抑制剂和化疗联合使用，可引发T细胞反应并与延迟复发相关（NCT04161755）^[23]。

利用免疫系统作为抗KRAS疗法具有带来持久益处的潜力；然而，迄今为止在临床上大多未获成功，并且需要更好地了解PDAC的免疫抑制性肿瘤微环境。

图5.其他KRAS治疗策略[1]

尽管KRAS抑制剂在各种癌症类型中具有疗效，但单药治疗常常导致耐药性和有限的临床获益，促使广泛探索联合疗法。

临床前研究表明，化疗和KRAS抑制剂可能选择性地靶向不同的癌细胞状态或分子亚型^[24]。

因此，将化疗与KRAS抑制剂联合可能通过双重机制增强疗效，潜在地降低耐药性发展的风险。例如，在CodeBreak 101 1b期试验中，sotorasib联合铂类双药化疗在局部晚期NSCLC中ORR达到65%，在转移性NSCLC中ORR达到42%^[25]。

类似地，在SCARLET单臂II期研究中，sotorasib联合卡铂/培美曲塞治疗未接受过化疗的KRAS G12C突变非鳞状NSCLC患者，ORR达到88.9%，mPFS为6.6个月，OS为20.6个月^[26，27]。

在转移性结直肠癌（mCRC）中，将FOLFIRI方案与sotorasib和帕尼单抗联合，将ORR提高至75%，与仅接受sotorasib和帕尼单抗治疗的KRAS G12C CRC患者相比，ORR提高了近三倍^[28]。

靶向治疗联合策略主要侧重于垂直和水平方法。由于RAS信号通路包含多个上游和下游介质，耐药性通常通过遗传和非遗传事件重新激活RAS通路而发生，因此靶向上游因子（如受体酪氨酸激酶）和RAS信号通路的下游因子成为合理且有吸引力的策略^[29]。

靶向蛋白包括EGFR（上游RTK）、ERBB2（上游RTK）、SHP2（由RTK激活的衔接磷酸酶）、SOS1（负责在KRAS蛋白上加载GTP的鸟嘌呤核苷酸交换因子）和MEK（RAS的下游调节因子）^[30]。

确实，如上所述，KRAS和EGFR抑制剂的联合在CRC中大大提高了ORR。此外，多项临床研究正在测试KRAS G12C和SHP2抑制剂联合的疗效。

例如，在1/2a期研究中，glecirasib（KRAS G12C抑制剂）与SHP2抑制剂JAB-3312联合，在NSCLC中ORR达到64.7%^[31]。类似地，JDQ443（KRAS G12C抑制剂）与TNO155（SHP2抑制剂）联合在早期临床试验中显示出良好的缓解率^[32]。

除了垂直联合，水平联合靶向与KRAS/MAPK通路平行的信号通路，例如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶（NCT05840510, NCT04185883）、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6, 细胞周期依赖性激酶）（NCT05178888, NCT05358249）、血管内皮生长因子（VEGF）（NCT05180422）、极光激酶A（NCT05374538）和黏着斑激酶（FAK）（NCT06166836）^[30]。

所有上述靶向疗法目前正在各种癌症类型中与KRAS G12C抑制剂联合进行临床研究。

除了其在细胞增殖、细胞周期等方面的调节作用外，KRAS突变显著影响肿瘤免疫微环境（TIME），促进免疫抑制并损害抗肿瘤免疫力。

这些突变导致免疫抑制细胞的积累，例如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg），这些细胞抑制T细胞功能并促进肿瘤生长^[33，34]。

KRAS驱动的MAPK通路激活可以上调免疫检查点（如PD-L1）的表达，有助于免疫逃逸。

adagrasib联合帕博利珠单抗在PD-L1高表达的NSCLC患者中显示出63%的ORR和12个月无进展生存率为60.8%，突显了免疫治疗在增强临床疗效持续时间方面的作用^[35]。

然而，在KRAS G12C突变NSCLC患者中联合sotorasib和帕博利珠单抗的试验中观察到严重不良事件，可能通过剂量调整来缓解^[36]。

其他KRAS G12C抑制剂，如MK-1084和olomorasib与帕博利珠单抗联合，在KRAS G12C突变实体瘤中的ORR分别为71%，在NSCLC中的ORR为63%^[37]。

总之，这些进展突显了KRAS靶向疗法的日益丰富的武器库，以及优化联合方案以克服耐药性和改善KRAS突变癌症临床结果的迫切需要。

图6.KRAS抑制剂耐药机制[1]

图7.正在临床评估中的KRAS抑制剂药物组合[1]

5.1.新模态

尽管小分子KRAS抑制剂的开发取得了成功，但研究人员继续为KRAS靶向探索多样化策略和新模式。

这些创新方法包括工程化结合蛋白^[38]、环肽^[39]、针对修饰KRAS抗原的抗体或TCR 以及RNA干扰（RNAi）技术^[40]。

尽管这些策略尚未产生获批药物，但它们已显示出有希望的进展，为KRAS治疗干预提供了新的机会。这些替代模式扩展了潜在的KRAS靶向疗法库，并可能为传统小分子方法遇到的挑战提供解决方案。

5.2.环肽抑制剂

由于肽具有大的分子相互作用界面，结合了小分子和抗体的一些优点，因此已成为靶向蛋白质-蛋白质相互作用的有吸引力的治疗分子。在KRAS靶向研究领域，各种类型的肽抑制剂，包括单环肽、双环肽和蛋白质模拟抑制剂，近年来得到了广泛研究^[41]。

虽然线性肽在体内易受蛋白酶降解，但环肽由于其改善的稳定性、渗透性和生物活性，作为一种有前景的模式受到了广泛关注。

这导致了过去几十年中KRAS靶向环肽抑制剂的重大进展。已经开发了许多KRAS靶向环肽，包括Cyclorasin 9A/Cyclorasin 9A5、KD2、KRpep2/KRpep2D、Cyclorasin B4-27和LUNA18^[42]。

然而，这些环肽分子大多数在证明有效结合KRAS的同时，表现出较差的细胞活性，甚至更弱的体内疗效。这在环肽基KRAS抑制剂的开发中一直是一个持续的挑战：通过亲和力筛选鉴定出的分子通常无法通过细胞活性筛选。

为了解决这一基本挑战，中外制药株式会社（Chugai Pharmaceutical Co.）的研究人员通过广泛测试模型化合物的溶解度、膜渗透性和稳定性，建立了类药性评估模型。

通过应用这些类药性标准作为环肽库筛选的过滤标准，他们鉴定出AP8784作为先导化合物。对该分子的后续优化促使了LUNA18的开发，这是一种泛KRAS抑制剂^[43]。

值得注意的是，LUNA18不仅表现出高细胞内活性和有利的药代动力学，而且在不需要特殊制剂的情况下实现了30%的口服生物利用度。

这一突破挑战了肽药物在口服给药方面的传统限制。LUNA18的成功不仅代表了KRAS靶向治疗的重要进展，也是环肽药物开发历史上的一个重要里程碑。

5.3.找到正确的联合方案

尽管临床前和临床研究表明联合策略可以增强KRAS抑制剂单药治疗的疗效，但确定更精准治疗的最佳联合方案至关重要。

为KRAS突变癌症找到正确的联合疗法涉及靶向特定的KRAS突变以及复杂的肿瘤内在信号和免疫网络。这需要多学科方法，包括分子特征分析（例如基因分析）和用于患者分层的生物标志物发现，以及包括靶向治疗、化疗和免疫调节剂在内的多方面治疗方案。

遗传和细胞状态的异质性通过使肿瘤细胞能够适应并激活补偿通路而进一步使治疗复杂化，从而导致耐药性。

此外，肿瘤微环境因素，如基质和免疫微环境重塑，也与耐药性相关。正交联合策略，例如将靶向治疗与免疫检查点抑制剂配对，或整合靶向、免疫和化疗方法，可能通过多种机制攻击肿瘤来增强疗效。然而，同样重要的是要确保联合给药时使用的药物具有可接受的毒性水平。

5.4.扩展可靶向性

由于KRAS G12C突变仅占KRAS突变癌症的一小部分，目前FDA批准的KRAS G12C抑制剂仅使有限的患者群体受益。

将RAS抑制剂的开发扩展到KRAS G12C之外，是解决更广泛KRAS突变（如G12D、G12V、G13D和Q61H）以及其他RAS亚型（包括NRAS和HRAS）的关键未来方向。

有前景的策略包括非共价抑制剂，它可以靶向缺乏反应性半胱氨酸的突变，例如用于选择性蛋白质降解的PROTACs。

此外，泛KRAS抑制剂（靶向野生型KRAS和所有致癌KRAS突变）和泛RAS抑制剂（能够解决整个RAS家族的野生型和突变型）的开发，代表着向扩大RAS驱动癌症治疗领域迈出的重要一步。

近年来，我们见证了通过小分子抑制剂靶向KRAS方面取得的显著进展。除了KRAS G12C抑制剂的临床成功外，我们正在经历RAS靶向治疗的复兴。

该领域在多个方面取得进展：研究人员正在为各种KRAS/RAS突变开发解决方案，从突变特异性抑制剂扩展到泛KRAS或泛RAS方法，并将靶向机制从非活性（OFF）状态KRAS多样化到活性（ON）状态KRAS。

历史上小分子抑制剂对RAS的“不可成药性”已使RAS成为新治疗策略的试验场。

此外，更广泛的治疗模式正在开发中，包括蛋白质降解剂和各种针对突变RAS新抗原的免疫疗法方法，例如疫苗、基于细胞的疗法和基于蛋白质的疗法，这些疗法利用免疫系统对抗癌症的潜力。

随着认为RAS“不可成药”的时代明确结束，并且我们预计未来几年KRAS抑制剂将取得重大临床成功，基于我们目前的理解，几个关键问题仍有待解决：

在临床环境中，哪种方法能为患者提供更好的结局：泛KRAS还是泛RAS靶向策略？

KRAS抑制剂在保持可接受的安全性和治疗窗口的同时，能否成为像免疫治疗或化疗一样的基础治疗方式？此外，针对不同癌症类型，哪种联合策略能优化临床获益？

在不久的将来，随着许多采用新方法靶向KRAS的化合物的临床试验开始读出结果，这些问题有望陆续得到解答。我们坚信，KRAS靶向治疗将成为我们对抗癌症武器库中的又一强大武器。

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