从外周血到脐带血，通用型CAR-NK疗法，治疗淋巴瘤总体缓解率为80%，CR率为70%，细胞治疗进入“现货”时代

恒定自然杀伤T细胞(iNKT)是一种特殊类型的免疫细胞，有强大的抗肿 瘤作用，且有恒定的TCRα链，不会产生GvHD，可以用来制备CAR-iNKT细胞疗法。 研究表明，iNKT细胞可以通过直接识别表达CD1d的肿瘤细胞或通过靶向肿瘤微环境中细胞上的CD1d来介导抗肿瘤免疫^[1]。

近年来，iNKT细胞的体外扩增、体内激活、基因工程改造等免疫疗法在血液肿瘤临床研究中展现出巨大潜力，具体可参考下面的在研药物临床数据。

1、NKX019治疗非霍奇金淋巴瘤患者临床数据

在《OncLive》医学在线期刊上，通用型自然杀伤细胞疗法NKX019在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的I期临床数据^[2]。

NKX019是一种靶向CD19、源自健康供体的冷冻保存通用型CAR-NK细胞疗法。该产品包含OX40共刺激结构域和膜结合型IL-15以增强细胞活化。

在入组的19例患者中，中位年龄为59岁（范围21-82岁），诊断类型包括大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和B细胞急性淋巴细胞白血病。

在最高剂量水平下，该疗法在可评估患者（n=10）中，总体缓解率（ORR）达到80%，其中完全缓解率（CR）为70%；在大B细胞淋巴瘤患者中，完全缓解率为50%。

按病理亚型细分：5例滤泡性淋巴瘤患者中，4例获得完全缓解（最佳缓解），1例达到部分缓解；1例滤泡性淋巴瘤3b级患者的最佳缓解为部分缓解。6例大B细胞淋巴瘤患者中，2例达到完全缓解，2例疾病稳定，2例疾病进展。此外，1例套细胞淋巴瘤患者和1例边缘区淋巴瘤患者的最佳缓解均为完全缓解。

在这项I/II期临床试验中，向11例复发或难治性CD19阳性恶性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病）患者输注了源自脐带血的HLA不匹配抗CD19 CAR-NK细胞。

在11例接受治疗的患者中，8例（73%）获得缓解，其中7例（4例淋巴瘤和3例CLL患者）达到完全缓解（CR率为64%），1例患者的Richter转化成分获得缓解但CLL持续存在。所有剂量水平均观察到快速起效，缓解均在输注后30天内出现。输注的CAR-NK细胞在体内扩增并以低水平持续存在至少12个月。

3、脐带血来源CAR19/IL-15 NK细胞疗法治疗B细胞肿瘤临床数据

在《Nature Medicine》杂志上，发表了一项通用型CD19特异性CAR-NK细胞在CD19阳性B细胞肿瘤中的I/II期临床数据^[4]。

在37例CD19阳性B细胞恶性肿瘤患者中应用表达抗CD19嵌合抗原受体及白细胞介素-15的脐带血来源自然杀伤细胞（CAR19/IL-15 NK细胞）。

研究中37例患者的第30天与第100天总体缓解率（包含部分缓解与完全缓解）均为48.6%（18/37）。1年总生存率和无进展生存率分别为68%和32%。第30天与第100天完全缓解率分别为27%（10/37）和29.7%（11/37）。1年完全缓解率为37.8%。

低级别非霍奇金淋巴瘤患者的第30天总体缓解率和1年完全缓解率分别为100%（6/6）和83%（5/6；n=6）；未转化的慢性淋巴细胞白血病患者分别为67%（4/6）和50%（3/6；n=6）；弥漫大B细胞淋巴瘤患者分别为41%（7/17）和29%（5/17；n=17）；伴有Richter转化的慢性淋巴细胞白血病患者分别为20%（1/5）和20%（1/5；n=5）。

值得一提的是，作为一项事后分析，采用界标分析法对数据进行了分析（排除了在第30天前出现疾病进展的7例患者）。根据患者在第30天的缓解情况对剩余患者进行了分组分析。结果显示，与未获得缓解的12例患者相比，获得缓解的18例患者在1年总生存率（94.4%对比58.3%）和1年无进展生存率（50%对比25%）。

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下面表格是淋巴瘤部分临床试验^[5]。

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