无靶向药突变（驱动基因阴性）非小细胞肺癌治疗进展简述：从单一化疗到精准免疫联合时代

肿瘤驱动基因突变（driver mutation）指与肿瘤的发生、发展密切相关的关键基因突变，这些突变可作为治疗靶点。

驱动基因阴性（driver gene negative）指未检测到已知的驱动基因变异或检测到的基因变异尚未被证实与肿瘤进展直接相关。

肺癌的主要驱动基因包括EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK等，而不同突变类型对应不同的靶向治疗药物。

驱动基因阴性NSCLC指缺乏明确可靶向的驱动基因突变，即不存在 EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK等已获批靶点。这类患者占约40-50%，除了被称为驱动基因阴性NSCLC，有时还被描述为EGFR/ALK/ROS1野生型NSCLC，非致癌基因成瘾（non-oncogene-addicted）NSCLC，无可靶向基因组改变的NSCLC（NSCLC without actionable genomic alterations）。

相对于驱动基因阳性患者，驱动基因阴性人群因缺乏靶点基因突变，无法从经典靶向治疗中获益，所以通俗的，也可以叫做“无靶向药突变的肺癌”。这类肺癌长期以来治疗选择有限，预后异质性大，因此成为近年来治疗创新的重点和难点。

目前国内外指南均强调（NCCN/CSCO/ESMO），在制定治疗决策前应尽可能完成全面的生物标志物检测，同时检测 PD-L1表达水平，这对指导后续免疫治疗方案的选择至关重要。

1.可手术II～III期：围手术期免疫治疗带来治愈希望

新辅助化疗+免疫疗法与手术切除的治愈潜力相结合，对此类患者的长期生存产生深远影响。主要免疫治疗药物包括：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、度伐利尤单抗等。

近几年的多项研究共同证实了将免疫治疗纳入围手术期方案的有效性，并为可切除NSCLC提供一种需早期开展多学科讨论的综合治疗策略。

CheckMate 816研究：可切除IB-ⅢA，新辅助纳武利尤单抗+化疗 vs. 化疗，共3个周期，显著提高病理完全缓解率（pCR），实现生存获益。基于该试验的结果，新辅助化疗联合免疫治疗已被确立为可切除NSCLC的标准治疗方案^[1]。

CheckMate 77T试验：可切除ⅡA -ⅢB期，相比于化疗，新辅助纳武利尤单抗联合化疗可显著延长无事件生存期（EFS），且未观察到新的安全性信号^[2]。

Keynote-671试验：可切除ⅡA -ⅢB期，相比于新辅助化疗序贯手术相比，新辅助帕博利珠单抗联合化疗、序贯手术及辅助帕博利珠单抗的治疗策略，可显著改善EFS、MPR和pCR。两组患者的总生存期未观察到显著差异^[3]。

Neotorch试验：可切除Ⅱ-Ⅲ期，围手术期化疗中，加用特瑞普利单抗可显著改善无事件生存期，且该治疗策略具有可控的安全性特征^[4]。

AEGEAN试验：可切除Ⅱ-ⅢB期，围手术期度伐利尤单抗联合新辅助化疗，相较于单纯新辅助化疗，显著改善EFS和pCR，且安全性特征与各单药已知的安全性一致^[5]。

注意：围手术期免疫治疗并非适用于所有患者，仍需结合肿瘤分期、全身状况及手术评估综合决策。

2.不可切除局部晚期：

多为Ⅲ期

治疗目标：用最强的局部治疗 + 全身治疗，争取长期疾病控制，甚至治愈。

目前标准治疗模式：

同步或序贯放化疗后给予巩固免疫治疗——目前肺癌治疗中的一个里程碑式策略，可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

PACIFIC试验中末例患者随机分组后约5年后进行的生存数据更新及探索性分析显示：同步放化疗后使用度伐利尤单抗能带来稳健且持续的OS获益与持久的PFS获益。据统计，随机分配至度伐利尤单抗组的患者中，预计有42.9%在5年后仍存活，33.1%在5年后仍存活且无疾病进展，这为此类患者的标准治疗确立了新基准^[6]。

3.晚期/转移性疾病：

治疗重点转向全身治疗。

一线治疗：免疫治疗± 化疗仍为标准治疗。

治疗模式分类：1）免疫联合化疗方案；2）无化疗方案

1)免疫联合化疗方案

有关免疫联合化疗的关键试验的长期随访数据，进一步确立了免疫联合化疗作为驱动基因阴性转移性NSCLC的标准治疗的作用。

KEYNOTE-189试验：未经治疗且不携带EGFR或ALK基因改变的转移性非鳞状NSCLC，帕博利珠单抗或安慰剂联合铂类与培美曲塞化疗——帕博利珠单抗联合化疗组的中位总生存期为19.4个月，而安慰剂联合化疗组为11.3个月（HR 0.60；95% CI， 0.50–0.72）。在所有PD-L1表达水平的亚组中，帕博利珠单抗联合化疗均显示出总生存获益^[7]。

IMpower150试验：不携带EGFR或ALK基因改变的转移性非鳞状NSCLC，评估阿替利珠单抗-卡铂-紫杉醇（ACP）、阿替利珠单抗-贝伐珠单抗-卡铂-紫杉醇（ABCP）或贝伐珠单抗-卡铂-紫杉醇（BCP）——ABCP方案相比BCP方案具有总生存期获益（19.5个月 vs. 14.7个月；HR 0.80；95% CI，0.67–0.95）。

探索性分析进一步揭示，在PD-L1高表达（30.0个月 vs. 26.3个月 vs. 15.0个月）及PD-L1阳性（22.5个月 vs. 24.4个月 vs. 16.0个月），亚组中，ABCP和ACP方案均展现出较BCP方案显著更长的总生存期；然而，在PD-L1阴性患者亚组中未观察到该优势。特别值得注意的是，不同于大多数其他将免疫治疗最长持续时间设定为2年的临床试验，本研究中的阿替利珠单抗治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止，这提示了一种无预设固定停药节点的灵活治疗策略^[8]。

KEYNOTE-407试验：既往未经治疗的转移性鳞状NSCLC，相较于安慰剂联合化疗，帕博利珠单抗联合化疗在总生存期和无进展生存期方面均显示出显著获益。最终分析报告显示，其毒性可控。这些数据支持将帕博利珠单抗联合化疗作为转移性鳞状NSCLC的一线标准治疗选择，且不受PD-L1表达水平的限制^[9]。

CheckMate 9LA试验：无EGFR/ALK敏感突变的Ⅳ期或复发NSCLC，纳武利尤单抗加伊匹木单抗加化疗方案 vs. 单纯化疗——无论PD-L1表达状态如何，伊匹木单抗加纳武利尤单抗加化疗方案均显示出5年总生存获益^[10]。

2)无化疗方案——单免疫、双免疫

单免疫

以下重要研究显示，在不伴有EGFR 或ALK基因改变的（局部）晚期/转移性NSCLC患者中，免疫单药显著提高生存获益。

KEYNOTE-024试验：PD-L1TPS≥50%，无EGFR 或ALK基因改变，转移性NSCLC，一线治疗——帕博利珠单抗单药相比化疗可提供持久且具有临床意义的长期总生存获益^[11]。

KEYNOTE-042试验：不携带EGFR/ALK基因改变的局部晚期/转移性NSCLC中，无论其PD-L1 TPS高低，相比于化疗，一线帕博利珠单抗单药治疗持续显示长期总生存获益和持久的治疗应答。其5年总生存率最高可达22%，这些数据支持继续将帕博利珠单抗单药疗法作为既往未经治疗的PD-L1阳性晚期/转移性NSCLC的标准治疗^[12]。

真实世界5年随访表明：帕博利珠单抗单药作为一线治疗方案，在PD-L1表达≥50%且无EGFR、ALK或ROS1基因组改变的晚期NSCLC中，持续显示出长期有效性，其生存结果与关键性临床试验结果一致^[13]。

既往接受过系统治疗，无EGFR敏感突变或ALK/ROS1基因重排，局部晚期或转移性非鳞状NSCLC，与单纯化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗能显著延长无进展生存期（PFS），为该患者群体提供了一线治疗新选择。在斯鲁利单抗联合化疗的基础上加用HLX04，并未带来进一步的统计学获益^[14]。

双免疫: PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂

CheckMate 227试验：不携带EGFR/ALK基因改变，Ⅳ期/复发性NSCLC，所有PD-L1 TPS评分，评估伊匹木单抗和纳武利尤单抗的双免疫联合一线治疗。其5年随访数据显示显著的生存获益。在PD-L1表达≥1%的患者中，双免疫联合组5年总生存率为24%，而化疗组为14%（HR 0.77；95% CI，0.66–0.91）。在PD-L1阴性患者中，双免疫联合治疗也显示出更高的5年总生存率）^[15]。

2025年7月，百时美施贵宝宣布，欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）联合逸沃（伊匹木单抗注射液）方案获得中国国家药品监督管理局批准。该方案适用于检测评估为PD-L1肿瘤比例分数≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性NSCL一线治疗，成为中国首个获批的肺癌双免疫联合疗法，为一线患者提供了“无化疗”的长生存新选择^[16]。

进展后（二线及后线）：

无论前线是否使用过免疫治疗，后线治疗选择有限，可参考CSCO首部《驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗中国专家共识》，如下图^[17]。

特殊转移部位

肝转移：肝转移通常提示预后较差。近年研究显示，免疫治疗联合化疗或抗血管生成药物在部分肝转移患者中仍可带来生存获益，但疗效相对有限，治疗需更加个体化。

一项在驱动基因阴性、伴肝转移的NSCLC患者中系统性评估免疫联合治疗的系统综述与网络荟萃分析表明，对于此类患者，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗方案是一种有前景的一线治疗选择。

帕博利珠单抗联合化疗、替雷利珠单抗联合化疗方案在改善OS和PFS方面展现出明确的有效性和安全性特征。但考虑到肝毒性，建议加强肝功能检查。需要进一步的相关研究来证实这些结果并优化个体化的治疗策略^[18]。

脑转移：免疫治疗联合脑部放疗或新型药物，或其他新型多模式联合是方向，有望改善这一高危人群的预后。

一份病例报告：无EGFR/ALK基因改变，伴软脑膜转移NSCLC，一线治疗后疾病进展，继而接受立体定向放疗、PD-1抑制剂和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合治疗，实现了超过4年的无进展生存期，疗效显著。这一三模态联合策略，为伴软脑膜转移的NSCLC患者提供了一种前景广阔的新型治疗范式^[19]。

针对无症状脑转移患者的多中心回顾性分析中，先行立体定向放疗与颅内无进展生存期延长相关，且耐受性良好；但其中位总生存期以及出现症状性脑部进展的患者比例，与未接受先行立体定向放疗的患者相似^[20]。

骨转移：驱动基因阴性且伴有骨转移NSCLC患者中，免疫治疗可显著改善总生存期（OS）与无进展生存期（PFS），这支持其作为一种有效的一线治疗方案。建议进一步开展大规模临床试验，以提升治疗精准性并验证上述结论^[21]。

1.新型联合治疗策略：克服耐药与扩大获益人群

尽管免疫联合化疗已很成功，但仍有部分患者原发和继发耐药问题。研究焦点转向三联甚至四联方案：

免疫 + 化疗 + 抗血管生成药物：可能通过抗血管药物调节肿瘤免疫微环境，增强疗效。

免疫联合新型靶点：针对TIGIT、LAG-3、TIM-3等新兴免疫检查点的抑制剂与PD-1抑制剂的联合方案，有望为初始联合治疗失败的患者提供新选择。

2.生物标志物的精细化探索：超越PD-L1

PD-L1表达是目前最常用的预测标志物，但预测价值并不完美。研究热点包括：

肿瘤突变负荷（TMB）：界值、检测标准尚存争议。

基因表达谱（GEP）与免疫表型分析：通过多组学技术将肿瘤分为“免疫炎症型”、“免疫豁免型”和“免疫沙漠型”，从而指导个体化联合治疗策略。

液体活检（ctDNA）动态监测：

生物标志物的选择可能会朝着基于人工智能（AI）的网络性方向发展。通过AI技术，结合多种生物标志物的组合检测来构建预测模型，有望更全面、更精准地预测患者的治疗反应，为肺癌的精准免疫治疗提供更有力的支持。

3.潜在的新武器

抗体药物偶联物（ADC）

代表性靶点：TROP2、HER3

特点：

不依赖经典驱动基因

对免疫耐药患者仍可能有效

驱动基因阴性NSCLC的治疗已从单一的化疗时代，迈入以免疫治疗为核心、联合多种模式（化疗、抗血管、放疗、手术）的“免疫+”精准时代。

1.当前临床实践中的核心挑战

原发耐药与继发耐药机制的应对

免疫治疗失败后的治疗选择

免疫相关不良反应的长期管理

治疗费用的可及性与医保政策

2.未来问题和方向

新型生物标志物是否能真正指导临床决策

围手术期治疗的最佳模式与疗程探索

罕见转移部位（如腹膜、骨）的个体化管理策略

真实世界数据与人工智能在治疗决策中的整合

备注：

NCCN：美国国家综合癌症网络

ESMO：欧洲肿瘤内科学会

CSCO：中国临床肿瘤学会

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