胃癌精准治疗再添“利器”！FDA批准CLDN18.2靶向药佐妥昔单抗，两项III期数据证实生存期显著延长

导语：对于晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者及家属来说，“HER2阴性”曾意味着治疗选择有限、预后不佳；而对肿瘤领域研究者而言，这一亚型的精准治疗突破始终是重点探索方向。

近日，国际药学领域顶级期刊《Annals of Pharmacotherapy》发表了题为《Zolbetuximab-clzb: Targeting Claudin 18.2 in Advanced Gastric and Gastroesophageal Adenocarcinoma》的深度综述，系统阐述了首个CLDN18.2靶向药Zolbetuximab的作用机制、临床数据和临床应用价值。

基于两项III期临床试验的卓越成果，美国FDA已于2024年10月18日正式批准佐妥昔单抗联合化疗用于CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的一线治疗，这标志着胃癌靶向治疗进入了全新时代。

一、严峻现实：胃癌治疗亟需新突破

胃癌和胃食管结合部癌是全球性的健康挑战。2022年，全球有超过100万人被诊断为胃癌，其发病率在所有癌症中排名第五。在亚洲地区，形势尤为严峻——胃癌是日本和韩国男性中发病率最高的癌症。相比之下，在美国仅排名第15-20位。

由于缺乏有效的早期筛查手段，多数患者确诊时已处于晚期，导致生存率极低。美国胃食管结合部癌和胃癌的5年死亡率分别仅为22%和36%，治疗需求远未得到满足。

当前标准治疗方案存在明显局限：仅15-30%的患者为HER2阳性可从靶向治疗中获益；仅约5%的患者具有MSI-H或dMMR特征适合免疫治疗。绝大多数HER2阴性患者长期缺乏有效的靶向治疗选择。

二、独特机制：揭秘CLDN18.2靶点的治疗价值

Zolbetuximab（佐妥昔单抗）是一种首创的嵌合IgG1单克隆抗体，其独特之处在于靶向CLDN18.2——这一靶点与既往所有胃癌靶向药物均不相同。

CLDN18.2是claudin蛋白家族成员，正常生理状态下仅在胃黏膜上皮细胞的紧密连接中表达，隐藏于细胞内部。然而当发生癌变时，肿瘤细胞极性的丧失使得CLDN18.2暴露于细胞表面，成为理想的药物靶点。

研究显示，约35%的胃癌患者存在CLDN18.2高表达，这意味着超过三分之一的HER2阴性患者从此有了新的治疗希望。

佐妥昔单抗通过双重机制发挥抗肿瘤作用：

· 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）

· 补体依赖性细胞毒性（CDC）

临床前研究还发现，佐妥昔单抗与化疗联用可进一步增强T细胞浸润和促炎细胞因子产生，产生协同抗肿瘤效果。

图1. 靶向CLDN18.2的创新治疗策略。佐妥昔单抗通过ADCC和CDC机制诱导肿瘤细胞死亡，其他在研疗法还包括抗体药物偶联物、双特异性抗体和CAR-T细胞疗法。

三、关键临床试验数据：两项III期研究证实生存获益

佐妥昔单抗的获批，核心依托SPOTLIGHT和GLOW两项全球多中心III期临床试验，均针对CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期胃癌/胃食管结合部腺癌一线治疗，结果一致显示联合治疗组显著改善患者生存。

这项全球III期研究纳入了507例CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞染色）、HER2阴性晚期胃癌患者，评估了佐妥昔单抗联合CAPOX方案对比单纯化疗的疗效。

关键结果：

· 无进展生存期：联合组8.21个月 vs 化疗组6.8个月，疾病进展风险降低31.3%

· 生存率优势：12个月PFS率提高近一倍（35% vs 19%），24个月PFS率翻倍（14% vs 7%）

· 总生存趋势：24个月OS率显著改善（29% vs 17%）。

SPOTLIGHT研究：双化疗方案验证疗效

为了全面评估佐妥昔单抗的疗效，研究者同时开展了另一项III期研究，采用mFOLFOX6作为化疗背景，纳入565例患者。

结果同样令人振奋：

· 中位PFS：10.61个月 vs 8.67个月，风险降低25%

· 中位OS：18.23个月 vs 15.54个月，死亡风险降低25%

· 长期获益：24个月PFS率显著改善（24% vs 15%）

这两项研究共同证实，无论联合CAPOX还是mFOLFOX6化疗方案，佐妥昔单抗均能为CLDN18.2阳性患者带来一致的生存获益。

四、临床实践指南更新与生物标志物检测

NCCN指南已迅速将佐妥昔单抗纳入HER2阴性、CLDN18.2阳性胃癌的一线治疗推荐。

检测标准明确：

· 阳性定义：≥75%的存活肿瘤细胞显示中度至强度膜染色（2+/3+）

· 伴随诊断：VENTANA CLDN18（43-14A）检测已获FDA批准

· 筛查价值：约38%的胃癌患者为CLDN18.2阳性

生物标志物共存模式：

· 与HER2阳性多为互斥（仅5%共存）

· 与PD-L1阳性部分重叠（8%共存）

· 在年轻、女性、弥漫型胃癌中表达率更高

现代胃癌诊疗强调全面生物标志物检测，应在诊断时同步进行HER2、PD-L1、MSI/MMR和CLDN18.2检测，为患者制定个体化治疗方案。

图2. 晚期胃癌一线治疗决策路径。CLDN18.2已成为继HER2、PD-L1/MSI之后第三个关键生物标志物，彻底改变了HER2阴性患者的治疗格局。

五、临床应用价值

1. 适用人群与诊断标准

• 适用患者：局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性、CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞中度至强膜染色）的胃癌/胃食管结合部腺癌患者，一线治疗。

• 伴随诊断：FDA批准VENTANA CLDN18（43-14A）IHC检测作为 companion diagnostic，用于筛选合格患者。临床数据显示，约38%的胃癌患者为CLDN18.2阳性，其中白种人阳性率（42.3%）略高于亚洲人（36.4%），年轻患者、女性、弥漫型组织学亚型阳性率更高。

2. 治疗格局改变

此前HER2阴性胃癌一线治疗以化疗为主，仅MSI-H/dMMR或PD-L1高表达患者可获益于免疫治疗，而CLDN18.2阳性患者（尤其PD-L1低表达、MMR proficient人群）缺乏精准治疗。

佐妥昔单抗的获批，使胃癌一线治疗进入“HER2+CLDN18.2+PD-L1”多靶点指导的精准时代，NCCN指南已将其纳入推荐方案。

总结

Zolbetuximab（佐妥昔单抗）作为首个获批的CLDN18.2靶向药物，通过两项高质量III期临床试验证实，联合氟嘧啶类+铂类化疗可显著改善HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者的PFS和OS，为这部分预后较差的患者提供了全新的一线治疗选择。随着伴随诊断的普及和更多联合方案的探索，CLDN18.2靶点将持续改变消化道肿瘤的治疗格局，为精准医疗再添重要砝码。

现有多项胃癌临床试验正在各大医院招募受试者，欢迎咨询！

凯石招募——临床试验招募平台

肿瘤患者申请参加临床试验须知：

参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。

目前有CAR-T、TIL等细胞疗法，PD-1/PD-L1等免疫治疗药物，小分子抑制剂、双抗、单抗、ADC等靶向药物的临床试验正在进行中。

正在招募肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肉瘤、恶性血液疾病、淋巴瘤等各种恶性肿瘤，想要了解或者参加临床试验项目，可以咨询我们医学部的老师。

原文链接：

https://doi.org/10.1177/10600280251342801