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PD-1和PD-L1常见毒副作用及处理方法

发表时间:2020-07-14 15:38


免疫检查点程序性死亡受体1(PD-1) 程序性死亡配体1(PD-L1)通过增强免疫功能发挥抗肿瘤作用。目前PD-1PD-L1药物已经广泛应用,相关毒性及处理的重要性日益凸显。PD-1PD-L1药物的毒性包括免疫相关毒性和输注反应,也包括可能发生的脱靶反应。PD-L1药物的毒性一般可以累及皮肤、消化道、肝脏、内分泌、肺部等多个器官


皮肤毒性篇

PD-L1药物导致皮肤毒性包括皮疹、白癜风、皮肤干燥症、黏膜相关的不良反应。大多数情况下,皮疹可以自行恢复,极少数患者会受到重度毒性的影响。

斑丘疹 / 皮疹

轻度

斑疹/丘疹面积占全身面积的<10%

· 继续PD-L1 治疗

· 局部使用润肤剂

· 口服抗组胺药物

· 使用中等强度的糖皮质激素(局部外用)

中度

斑疹/丘疹面积占全身面积的10%~30%

· 局部使用润肤剂

· 口服抗组胺药

· 使用强效的糖皮质激素外用

· 泼尼松治疗

· 根据医生指导,可以考虑暂停PD-L1治疗

重度

斑疹/丘疹面积占全身面积的> 30%

· 暂停 PD-L1治疗

· 使用强效的糖皮质激素外用

· 泼尼松治疗

瘙痒

轻度

轻微或局限

· 继续PD-L1治疗

· 口服抗组胺药

· 使用中效的糖皮质激素外用

中度

强烈或广泛,间歇性

· 在加强止痒治疗下可继续PD-L1治疗,某些严重患者可以考虑停用

· 使用强效的糖皮质激素外用

· 口服抗组胺药

重度

强烈或广泛,持续性

· 暂停PD-L1治疗

· 泼尼松/甲基泼尼松龙治疗

· 口服抗组胺药

· γ-氨基丁酸(GABA)激动剂(如加巴喷丁、普瑞巴林)

· 难治性瘙痒可考虑给予阿瑞吡坦或奥马珠单抗

大疱性皮炎 /Stevens-Johnson 综合征(SJS/ 中毒性表皮坏死松解症

轻度

无症状,水疱面积占全身面积的<10%

· 暂停PD-L1治疗

· 使用强效的糖皮质激素外用

中度

疼痛,水疱面积占全身面积的10%~30%

· 暂停PD-L1治疗,直至毒性降为轻度

· 泼尼松/甲基泼尼松龙治疗

重度

水疱面积面积占全身面积的> 30%

· 永久停用 PD-L1治疗

· 泼尼松/甲基泼尼松龙治疗

· 需要住院治疗

危及生命

皮肤毛细血管增生症

轻度

结节<10mm

· 继续PD-L1治疗

· 如有出血,需要局部处理防止感染

中度

结节>10mm

· 继续PD-L1治疗

· 根据病情需要,考虑如激光或外科切除等局部治疗

· 如有出血,需要局部处理防止感染

重度

多个结节,伴有感染

· 暂停 PD-L1治疗,直至毒性降至轻度

· 根据病情需要,考虑如激光或外科切除等局部治疗

· 有局部感染的患者,进行抗感染治疗


内分泌毒性篇

PD-L1药物引起内分泌毒性包括甲状腺功能异常(甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺)和急性垂体炎等。甲状腺功能异常多为轻度,很少达到中度或重度通过及时检查和治疗,极少危及生命。而垂体炎如果没有及时发现尽早治疗,可能导致危及生命的严重后果

甲状腺功能亢进(甲亢)

轻度

无症状

· 继续PD-L1治疗

· 如果有症状,口服普萘洛尔、美替洛尔或者阿替洛尔治疗

· 一个月后复查,如果已经缓解,不需要进一步治 疗。如果未缓解需要进一步检查,确定是否有甲亢进等疾病。

中度

有症状,需要立即进行甲状腺激素抑制治疗

重度

严重症状,需要住院治

危及生命

需要紧急治疗

垂体炎

垂体炎

· 继续PD-L1治疗,直至急性症状缓解

· 如果伴有临床症状,使用甲基泼尼松龙或泼尼松治疗

· 必要时给予应激素替代治疗

原发性肾上腺功能减退

原发性肾上腺功能减退

· 暂停PD-L1治疗

· 首先给予皮质类固醇治疗

· 后使用类固醇替代治疗:氢化可的松。

· 低血压患者,需要补充生理盐水

· 症状严重,住院治疗

高血糖

高血糖

· 血糖(首次发现)<11.1mmol/L,调整饮食和生活方式即可

· 新发空腹血糖>11.1mmol/L,需要进一步检查,根据检查结果给予相应治疗,如果有酮症酸中毒需要暂停PD-L1治疗


肝毒性篇

PD-L1药物引起的肝毒性主要表现为肝功能检查指标升高,有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱皮肤黄染、眼白发黄等。大多数患者在 1~3 个月肝功能状态可以恢复,较少发生肝衰竭和死亡。

肝毒性

轻度

· 继续PD-L1 治疗,定期检查肝功能

中度

· 暂停PD-L1 治疗

· 泼尼松治疗,情况好转可继续PD-L1 治疗

重度-危及生命

· 永久停用PD-L1治疗

· 使用甲基泼尼松龙,如无好转加用麦考酚酯


胃肠毒性篇

胃肠毒性主要为腹泻、结肠炎,表现为腹泻、腹痛、大便带血/黏液、发热等症状,少部分患者还可表现为口腔溃疡、肛门病变(以及关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变表现。大部分PD-L1药物引起的的胃肠毒性能够得到很好治疗

胃肠毒性

轻度

·无症状

·每日腹泻<4

· 观察

· 可继续PD-L1 治疗

· 必要时口服补液、使用止泻药物

· 避免高纤维/乳糖饮食

中度

·腹痛;大便有黏液或带血

·每日腹泻4~6

· 局部使用润肤剂

· 口服抗组胺药

· 使用强效的糖皮质激素外用

· 泼尼松治疗

· 根据医生指导,可以考虑暂停PD-L1治疗

重度-危及生命

·剧烈腹痛

·大便习惯改变

每日腹泻≥7

·严重者危及生命,需要紧急治疗

· 重度患者暂停 PD-L1治疗

· 危及生命患者永久停用PD-L1治疗

· 甲基泼尼松龙激素)治疗,48小时激无好转,加用英夫利西单抗

· 如果英夫利西单抗耐药,使用维多珠单抗


肺毒性篇

肺毒性主要为肺炎,通常发生的时间较晚,中位发生时间在 2.8 个月左右,表现为括呼吸困难、咳嗽、发热胸痛、偶尔会发生缺氧导致呼吸衰竭。大多数患者为轻中度毒性。治疗包括激素免疫抑制剂

肺毒性

轻度

无症状

· 进一步检查,如果检查发现疾病进展,则暂停PD-L1 治疗

中度

出现呼吸短促、咳嗽、胸痛、发热和缺氧等症状

· 暂停PD-L1 治疗,降为轻度后可恢复使用

· 甲基泼尼松龙治疗

· 如有感染进行抗感染治疗

重度-危及生命

症状严重,可危及生命

· 永久停用 PD-L1治疗

· 甲基泼尼松龙治疗,若无改善,使用英夫利昔单抗或吗啡麦考酚或免疫球蛋白治疗


类风湿性关节炎/肌肉毒性

类风湿性关节炎/肌肉毒性表现关节疼痛、肿胀晨起活动不灵。非甾体抗炎药或糖皮质激素可以改善相关症状。

类风湿性关节炎

轻度

轻度疼痛

· 继续PD-L1 治疗

· 使用非甾体类抗炎药(如萘普生

· 非甾体类抗炎药无效,使用泼尼松

中度

中度疼痛

· 暂停PD-L1 治疗

· 泼尼松龙治疗

· 如有感染进行抗感染治疗

重度-危及生命

重度剧痛,可导致残

· 暂停或永久停用 PD-L1治疗

· 泼尼松龙治疗

· 其他免疫抑制药物(如甲氨蝶呤、柳氮磺胺嘧啶或来氟米特等)

肌炎或肌痛

轻度

轻度症状

· 继续PD-L1 治疗

· 进一步检查,如有肌力减弱,可给予糖皮质激素治疗

· 使用对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药止痛

中度

中度症状

· 暂停PD-L1 治疗

· 泼尼松龙治疗

· 如有感染进行抗感染治疗

重度-危及生命

重度症状

· 暂停PD-L1治疗

· 甲基泼尼松龙治疗

· 需要住院治疗


输注反应篇

输注反应表现为发热、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息心动过速等。对轻度、中度的输注反应需要对症治疗、减慢输液速度或暂停输液。对再次发生的输注反应需要考虑永久停药。对严重的、危及生命的输注反建议永久停药

输注反应

轻度

轻度反应,一过性反应

· 不必中断输液

中度

较重的反应

· 中断输液

· 根据症状使用如抗组胺药或非甾体类抗炎药治疗

重度

症状治疗后复发

· 永久停用PD-L1治疗

· 根据症状进行治疗

危及生命

威胁生命的后果

· 永久停用PD-L1治疗

· 紧急治疗

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  1. 【肝癌】PD-1抗体联合甲磺酸阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌临床试验招募

  2. 【头颈部肿瘤】PD-1联合抗EGFR治疗晚期头颈部肿瘤的临床招募
  3. 【肝癌】PD1/CTLA4双特异性抗体治疗肝癌临床试验招募
  4. 【食管癌】PD1/CTLA4双特异性抗体治疗食管癌临床试验招募
  5. 【实体瘤】PD1/CTLA4双特异性抗体治疗晚期实体瘤临床试验招募
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  7. 【胃腺癌】PD1/CTLA4双特异性抗体联合化疗治疗胃腺癌临床试验招募



参考来源

1. NCCN临床实践指南:免疫治疗相关毒性的管理

2. 赵静,苏春霞.CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读:对比NCCN免疫治疗相关毒性管理指南[J].实用肿瘤杂志,2020,35(01):11-15.

3. 中国临床肿瘤学会(CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南

4. 胡琪,于雪峰等. PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的皮肤免疫相关不良反应的研究进展. 代肿瘤医学, 202002月,第28卷第04


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