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2020年结直肠癌治疗新动向,双靶和K药能否成为临床主流

发表时间:2020-07-14 15:01

结直肠癌(CRC)是胃肠道中常见的恶性肿瘤,在我国以41~65岁人群发病率最高。通常在结直肠癌中,结肠癌占71%,直肠癌占29%。

结直肠癌可以预防,而且如果可以及早诊断,也是可以治疗的,治疗方法和预后取决于肿瘤的分期。

分期

推荐的治疗方法

5年后仍生存的百分比

1期

内镜下切除带蒂的恶性息肉或手术切除肿瘤和局部淋巴结,不需要任何辅助化疗。

90~100%

2期

低危患者手术治疗后一般不考虑辅助化疗。高危患者手术后需要辅助化疗。

30~75%

3期

手术后需要辅助化疗。

30~60%

4期

姑息手术、放疗、射频消融、化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种方式进行治疗。

3%


化疗

对于可切除的结直肠癌,我国常用的化疗方案包括mFOLFOX6(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)、CapeOX(卡培他滨+奥沙利铂),对于不能使用奥沙利铂的患者可以应用单药卡培他滨或5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙等进行治疗。

对于不可切除的结直肠癌,常用mFOLFOX6、CapeOX、FOLFIRI(伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)、FOLFOXIRI (氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康) 联合靶向药物贝伐单抗(VEGF单抗)或西妥昔单抗(EGFR单抗)。西妥昔单抗在RAS基因野生型患者具有重要地位。相关临床试验【结直肠癌】晚期结直肠癌临床试验招募,免费基因检测

RAS和 BRAF 均野生型治疗


RAS和 BRAF 突变型治疗


尽管目前临床上对三药化疗方案(FOLFOXIRI)的使用开始增多,但仍备受争议,很多肿瘤内科医生仍在观望,这种情况在我国尤甚。除了对耐受性、毒性的担忧之外,还面是否在最开始治疗(一线治疗)时就用尽化疗药物等问题。

对于快速进展、预后极差的患者,一线治疗采用三药化疗方案+靶向治疗,应注意维持治疗,如果疾病仍然进展,应该进入新药临床试验或停止治疗,转而保证生活质量。对于这类患者如果开始采用两药化疗方案+靶向治疗,可能只会加速疾病的进展。


靶向治疗

靶向治疗通常与化学疗法结合使用。常用的靶向药物包括:

1) 贝伐单抗。该药为抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体。

2) 雷莫昔单抗。该药为抗血管内皮生长因子受体(VEGFR)的单克隆抗体。

3) 西妥昔单抗和帕尼单抗。两者为抗表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体)。

4) 瑞格非尼。该药为多激酶抑制剂,可靶向血管生成,基质和致癌受体酪氨酸激酶(RTK)。

5) 阿柏西普。该药是一种与血管内皮生长因子A(VEGF-A)和胎盘生长因子(PlGF)紧密结合的融合蛋白

贝伐单抗、雷莫昔单抗、瑞格非尼和阿柏西普均为血管生成抑制剂,它们可以抑制肿瘤血管的生成,并可以提高化的功效。在AVF2107g试验中,贝伐单抗联合化疗可以提高转移性结直肠癌患者的总生存期,由15.6个月可以增加到20.3个月。

西妥昔单抗和帕尼单抗可以提高4期结直肠癌患者的生存率,而获益仅在RAS或BRAF野生型中可见,因此不适用于RAS或BRAF突变型的患者。

2020年4月8日美国食品和药物管理局(FDA)批准了双靶向治疗康奈非尼(Encorafenib)+西妥昔单抗用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者。与单靶向药物+化疗相比,双靶向治疗提高了客观缓解率(由2%提高到20%),显著延长了患者的总生存期(由5.4 个月延长到8.4个月)和中位无进展生存期(由1.5个月延长到4.2个月)

目前,三靶向治疗康奈非尼+西妥昔单抗+ Binimetinib(一种MEK抑制剂)目前正在进行临床试验,在前期的结果中显示,三靶向治疗能显著改善BRAF突变型患者的总生存期,显著提高客观缓解率,毒性虽然有所增加,但都是可以处理的。

对于三靶向还是双靶向的问题,除了考虑临床实践的疗效,还要考虑安全性、耐受性及费用,综合来看,可以预见未来相当长一段时间,双靶向治疗也许会是临床应用的主流



免疫治疗

2020年6月29日,FDA批准派姆单抗(商品名Keytruda,俗称K药)单药用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌(CRC)患者的一线治疗。

微卫星(MS)是指DNA基因组中小于10个核苷酸的简单重复序列。微卫星不稳定性(MSI)是指复制过程中多了、少了、错了等错误,导致出现新的微卫星等位基因现象。

错配修复(MMR)可以检测出上述错误。如果错配修复缺陷(dMMR)则不能发现上述错误,DNA复制出现错误,细胞将异常增殖与分化,最终导致肿瘤的发生发展。

派姆单抗是被批准作为MSI-H或dMMR结直肠癌一线治疗的首个免疫疗法,无需化疗即可使用。在3期临床试验中,与化疗相比,派姆单抗可以显著延长无进展生存期(由8.2个月延长到16.5个月)。派姆单抗常见副作用包括疲劳、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、皮肤瘙痒、腹泻、恶心、皮疹、发烧、咳嗽、呼吸困难、便秘、腹痛,严重情况可导致肺炎、结肠炎、内分泌病变、肾炎。派姆单抗可能会对发育中的胎儿造成伤害,因此需要母乳喂养的女性不宜服用。



参考来源

1) NCCN结直肠癌指南2020年第4版

2) CSCO结直肠癌指南2020年版

3) https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20200409/fda-approves-braftovi-with-erbitux-for-metastatic-colorectal-cancer-subset

4)https://finance.yahoo.com/news/fda-approves-first-line-immunotherapy-193300630.html

5) Ahmed M. Colon Cancer: A Clinician's Perspective in 2019. Gastroenterology Res. 2020;13(1):1-10. doi:10.14740/gr1239

6) 陈功.2019年结直肠癌治疗进展盘点[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2020,6(1):80-89. DOI:10.12151/JMCM.2020.01-10.



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