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MET基因改变可作为肿瘤治疗的生物标志物

发表时间:2020-06-23 11:33

导读:肿瘤患者在EGFR靶向药治疗后耐药可能与MET基因突变有关。MET基因改变可作为EGFR耐药的生物标志物。MET基因改变通常随着疾病的进展而出现,在首次组织活检可能不能发现,需要组织再活检进行评估。无法重复活检的患者需要进行液体活检。奥希替尼和MET抑制剂联合治疗可以克服MET基因突变产生的耐药。MET基因改变可以作为临床试验中MET抑制剂的分层因素。


MET抑制剂药物

2020年3月25日,德国默克的Tepmetko(tepotinib)在日本获批治疗携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者,是全球首款获批上市的c-MET单靶点抑制剂。

2020年5月6日, 诺华的MET抑制剂Tabrecta(capmatinib)在美国获批治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者。除了德国默克的tepotinib、诺华的INC280等进口c-MET抑制剂外,和记黄埔医药、海和生物、浦润奥生物、豪森药业、广生堂等多家中国企业也在进行c-MET抑制剂的开发,且基本已进入1期或2期临床阶段。


MET背景知识

受体酪氨酸蛋白激酶(RTKs) 在多种细胞过程中起重要作用,包括生长,分化和血管生成以及组织修复。肝细胞生长因子受体c-met是一种酪氨酸激酶受体, c-met是由MET基因编码出来的蛋白,主要在上皮细胞中表达。

MET信号通路在多种肿瘤的发生、发展中有重要作用,包括肺癌、头颈部肿瘤、胃癌、结直肠癌等。MET过表达、MET突变与扩增造成的异常活化参与了肿瘤的侵袭和转移。一些临床试验正在评估MET抑制剂的疗效。

因此,MET扩增和/或MET过表达可能作为 MET 抑制治疗是否获益的预测性生物标志物

荧光原位杂交(FISH)、单核苷酸多态性(SNP)、及定量聚合酶链反应(qPCR)可以用于检测MET基因扩增率,但是目前还没有确定标准的检测方法。在IHC中,MET蛋白的表达水平可能取决于所使用的检测抗体。

MET蛋白过表达和/或扩增在很多肿瘤中已被发现,例如非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤等肿瘤患者可出现MET扩增,这种改变可能与不良预后、肿瘤转移、EGFR治疗耐药、化疗和放疗的耐药有关。MET基因改变与肿瘤有关,通常随着疾病的进展而出现。因此,原始组织活检可能已经过时并且对于评估当前的MET状态不可靠,需要进行组织再活检以检测MET基因改变。

但是一些患者由于病情较重或穿刺活检时无法接近转移病灶等情况,无法重复进行组织活检组织,此时需要进行液体活检。循环肿瘤细胞(CTCs)和游离DNA(cfDNA)可用于检测患者血液中的MET基因改变。该研究通过不同肿瘤患者cfDNA和CTC中MET的表达情况,来评估其临床应用潜力,并在MET抑制剂耐药中指导用药。


血清cfDNA中检测MET基因突变

研究采用微滴度PCR(ddPCR)检测不同肿瘤(肺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、乳腺癌和胃癌)MET扩增水平。通过与癌细胞系百科全书(CCLE)数据库中微阵列方法进行比较,验证了研究中的分析方法ddPCR的准确性。ddPCR检测的MET拷贝数的最小DNA量为2.3 ng。敏感性和特异性分别为85.71%和100%。

研究共对140名受试者血浆中的cfDNA中的MET拷贝数进行了评估。34名非转移性患者和49名健康对照组。对照组中的拷贝数值在1.9和2.66之间,患者的拷贝数值在1.75和12.7之间,与对照组之间有统计学意义上的差异。因此,将拷贝数大于阈值2.8定义为MET扩增。转移性患者的23名MET扩增阳性。



cfDNA浓度与MET拷贝数之间存在明显的相关性,cfDNA浓度水平更高,MET检测的能力更高。未发现MET拷贝数与临床特征之间存在关联,如转移部位的数量或接受的几线治疗等。不同肿瘤类型之间的MET拷贝数相差很大。所有的肾癌患者(n = 3)均显示出MET扩增阳性。


血清CTC中检测MET基因突变

为了确定MET拷贝数和表达是否可以用来抗EGFR的治疗。研究对30例转移性头颈部或非小细胞肺患者采用CellSearch系统和Parsortix系统进行分析,在抗EGFR治疗前、治疗后12周、24周以及疾病进展时采样。CellSearch系统检测结果,11名患者检测到CTC,其中6名为MET过度表达(2分或3分),占所有患者的20%。Parsortix系统检测结果,20名患者检测到CTC,其中8名为MET过度表达(2分或3分),占所有患者的26.67%。Parsortix系统检测效率高于CellSearch系统。应用Parsortix系统检测头颈部肿瘤患者的结果表明,CTC中MET阳性(仅有少数患者)与这些患者的总体生存期较差之间存在显着关联。



在CTCs检测方面,12名患者应用Parsortix系统检测为阳性,但CellSearch系统检测为阴性。反之,有3例患者CellSearch系统为阳性,Parsortix系统检测为阴性。关于MET表达,4名患者仅在使用Parsortix系统检测结果为MET过度表达,3名患者仅在使用CellSearch系统检测结果为MET过度表达。两种检测方法共有11名患者为MET过度表达。

30名患者接受EFGR治疗,8名患者死亡,9名患者疾病进展。CellSearch系统中,在治疗12周后4(4/12)名患者CTC和MET超表达阳性;24周后3(3/9)名患者CTC和MET超表达阳性 ,1(1/8)名患者疾病进展。Parsortix系统中,在治疗12周后3(3/7)名患者CTC和MET超表达阳性;24周后30没有患者(0/5)CTC和MET超表达阳性 ,2(2/9)名患者疾病进展。此外,在治疗12周后1(1/20)名患者MET扩增,24周后2(2/17)患者MET扩增,1(1/9)名患者疾病进展。结果表明抗EFGR治疗疗效欠佳时,可能出现MET扩增。但是这些结果仅在少数患者有明显的变化,因此应对结果谨慎解读。


MET基因改变可作为生物标志物

MET扩增和一代EGFR TKI的获得性耐药相关,15%-20% 的NSCLC患者获得性耐药是通过MET通路途径。奥希替尼作为第三代靶向药既能抑制EGFR 19del、L858R突变,也能克服一、二代EGFR靶向药耐药突变EGFR T790M。但是大约20%的患者经过奥希替尼疗效不佳,几乎所有的患者最终肿瘤复发并产生耐药性。耐药机制除了MET扩增和C797S突变外,其他大部分机制尚不清楚。奥希替尼和MET抑制剂联合治疗可以克服MET基因突变产生的耐药。该研究结果表明,通过血浆测定MET是一种更敏感、更容易实现的检测方法,可用于监测抗EGFR治疗后耐药性的产生。该研究为MET基因改变作为生物标志物的首个概念验证研究,可以在肿瘤临床试验作为MET抑制剂的分层因素。

参考文献

1.https://finance.yahoo.com/news/angle-plc-announces-ctc-potential-060000471.html

2.https://angleplc.com/wp-content/uploads/Cells-Santiago-Spain-lung-head-and-neck-MET-alterations-24feb20-cells-09-00522-v2.pdf


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