第四代EGFR抑制剂BLU-945临床数据惊艳亮相!

2022年4月，Blueprint Medicines公司在美国癌症研究学会(AACR)年会上公布了第四代EGFR抑制剂(TKI)BLU-945的初步临床试验数据。

对于三代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的患者，尚无批准的治疗方法。但是，目前有多款四代EFGR-TKI正处于临床研发阶段。

BLU-945是Blueprint Medicines公司研发的针对 EGFR 敏感突变(19 缺失突变或 L858R 突变)、T790M 突变以及 C797S 突变(EGFR + / T790M / C797S)和 EGFR + / T790M 突变的有效且高度选择性的抑制剂，在皮下和颅内 EGFR 突变的肿瘤模型中具有体内活性。

临床数据

此次AACR大会上报道了BLU-945的I/II期SYMPHONY试验数据。在该试验的剂量递增阶段共纳入了33例EGFR突变的NSCLC患者。

人群特征包括：中位年龄为61岁，70%的患者为女性;42%的患者为白种人，55%的患者为亚洲人;67%的患者从未吸烟;ECOG评分为0(24%)、1(70%)、2(6%);64%的患者有中枢神经系统疾病史;97%的患者接受过奥希替尼治疗，21%的患者先前接受过1-2种治疗方案，79%的患者先前接受过≥3种治疗方案;耐药基因包括EGFRm/T790M/C797S(33%)，27%的患者未检出EGFR突变。

达到克服耐药突变所需要的药物浓度

药代动力学分析显示BLU-945在人体的半衰期为24.1小时，剂量越高，就越能达到克服耐药突变所需要的药物浓度。

降低了耐药基因的含量

试验结果显示，83%携带EGFR T790M突变患者服用BLU-945后T790M的ctDNA降低了，81%携带EGFR-C797S突变患者服用BLU-945后C797S的ctDNA降低了。而剂量水平为400mg时，所有患者的T790M和C797S的ctDNA都降低了，有3例完全清除。

抗肿瘤活性强

据报道，ex19del/T790M/C797S患者经400 mg(每日一次，QD)BLU-945治疗后出现未证实的部分缓解(PR)。并且，两例患者的剂量从100 mg QD增加到200 mg QD使肿瘤生长稳定。

在正在进行的1期试验中，初步的疗效数据显示，BLU-945是一种高效、选择性的口服EGFR抑制剂，可迅速减少C797S等耐药基因的ctDNA，部分患者肿瘤明显缩小。并且，在重度预处理的EGFR突变NSCLC患者中普遍耐受良好。但是，由于BLU-945对ex19del的抑制作用可能较弱，需要与其他靶向药联合。

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