纳武利尤单抗+伊匹木单抗：一线免疫联合耐药后的又一选择

以阿替利珠单抗和贝伐珠单抗为例的免疫联合极大地改变了晚期HCC的治疗范式，导致患者生存率显着提高，特别是在对治疗有客观反应的患者中。然而，晚期疾病患者的预后仍然黯淡，迫切需要在一线免疫联合治疗进展后建立循证治疗方案。现有的免疫联合耐药后的二线治疗方案多为原有一线靶向药物(索拉非尼/仑伐替尼/多纳非尼)。

CheckMate 040研究显示，在先前索拉非尼之后，伊匹木单抗和纳武利尤单抗在晚期HCC患者中具有有意义的抗肿瘤活性，其mOS为22.8个月。也是基于这项研究，“O+Y”方案获批用于晚期肝癌的二线治疗。此次，研究人员评估了伊匹木单抗和纳武单抗联合治疗在先前接受过阿替珠单抗加贝伐珠单抗或其他基于ICI的组合治疗的患者中的有效性和安全性。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗：一线免疫联合耐药后的又一选择

这是一项回顾性临床研究。共入组10例晚期肝癌患者，所有患者既往均接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗(70%，n = 7)或纳武利尤单抗和仑伐替尼(30%，n = 3)的联合治疗。在数据截止时观察到患者的中位随访时间为15.3个月。伊匹木单抗和纳武利尤单抗在5名患者(50%)中作为二线治疗，而在其他5名患者中作为后线治疗。

研究结果显示，所有患者的中位无进展生存期为2.9个月，而中位总生存期为7.4个月。

根据RECIST v1.1和mRECIST评估的ORR为30%。根据mRECIST，有1例患者获得完全缓解，2例患者获得部分缓解(PR)，同时分别有1例患者(10%)病情稳定。在4名患者(40%)中实现了疾病控制。CR/PR患者在数据截止时仍有反应。

值得注意的是，这三名对“O+Y”治疗有反应的患者在之前接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疾病控制时间更短。所有应答者均为非病毒性肝癌，BCLC C期伴MVI/EHS, 肝功能Child-Pugh A级，ECOG评分为0~1。

安全性方面，在四名患者中观察到免疫相关不良事件(irAEs)(40%)。2例患者出现低度皮肤毒性(皮疹、瘙痒)，2例患者出现II级腹泻/结肠炎，2例患者出现III级垂体炎。没有患者因irAE而必须停止免疫治疗。3例患者有非免疫介导的不良事件导致治疗中断，2例为III级疲劳，1例为III级高钙血症。值得注意的是，所有经历免疫介导毒性的患者都从伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗中获得了临床获益(CR, PR或SD (mRECIST))。

后续治疗

随访结束时，5例患者仍存活(50%)，3例应答者继续接受“O+Y”治疗(30%)。在接受“O+Y”治疗后疾病进展的7例患者中(70%)，4例(57%)接受了后续全身治疗。两名患者接受了多激酶抑制剂(仑伐替尼、索拉非尼)，两名患者接受了仑伐替尼和抗PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合治疗。

这项回顾性研究表明，在既往基于PD-1/ PD-L1抑制剂的组合失败后，使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗进行序贯治疗可以在抗CTLA-4初治患者中产生有意义和持久的反应。

新证据：免疫一线耐药后PD-1+CTLA-4助力晚期肝癌长生存

值得注意的是，这不是抗PD-1联合CTLA-4在一线免疫耐药的晚期肝癌患者中进行的首个研究。为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性，研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。该项研究共入组25名晚期肝癌患者，研究的主要终点为最佳反应率(BOR)。

研究结果显示，所有患者的ORR为16%，其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月，数据截止时，两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。所有患者的mOS为10.9个月，1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。

亚组分析发现，原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%(P=1.00)，然而，在总生存方面，获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者，mOS分别为4.44 vs 11.4个月(P=0.55)。

此外，研究人员发现，基线Child-Pugh分级(A vs B/C)与总生存显著相关：mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样，基线ALBI等级(1 vs 2 vs 3)也与总生存显著相关：mOS分别为NR vs 10.9 vs 1.68个月，p<0.001。

总的来说，研究人员正在探索许多有希望的假设，基于靶向免疫检查点抑制剂(ICIs)的内在和外在耐药性的机制，以推进肝癌(HCC)患者的护理。除了探索药物间的联合治疗，利用新药物克服耐药机制或成肝癌治疗的研究新方向。

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