肺癌丨精准医疗，KRAS突变靶向治疗新突破

KRAS它是在人体内发现的第一个癌基因。1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。但多年过去了，科学家始终没有找到对付它的办法，于是给它冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名。KRAS突变是非小细胞肺癌一个重要的驱动基因，在西方人群中KRAS突变发生率达到20-30%，在亚洲人群这一发生率也达到7-10%。

中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见(33.6%)，G12D(23.9%)和G12V(22.1%)其次。

KRAS篇概要

KRAS G12C

1. CodeBreaK100研究：AMG510，II期，后线，ORR为37.10%、DCR为80.60%，PFS为6.8个月、OS为12.5个月

2. KRYSTAL-1研究：MRTX849，Ⅱ期，后线，ORR为42.9%、DCR为79.5%，PFS为6.5个月、OS为12.6个月

3. NCT04585035研究：D-1553，I期，后线，ORR为40.4%、DCR为90.4%

KRAS 非G12C

4. VS-6766±defactinib：Ⅰ期，后线，肺癌有效率57%，卵巢癌有效率56%

5. VS-6766：Ⅰ期，后线，肺癌有效率30%，妇瘤60%

MAPK途径参与细胞的生长、发育、分化、凋亡等一系列细胞生理活动，是人类恶性肿瘤中最常见的致癌途径，与大约三分之一的实体瘤和一半多发性骨髓瘤相关。MAPK途径的经典通路之一就是RAS-RAF-MEK-ERK通路，目前临床上虽然已有了一些MAPK通路蛋白的抑制剂，但是考虑到它们对KRAS突变肿瘤的低效能和非肿瘤/非突变选择性疗法潜在的细胞毒性，靶向MAPK通路的疗法在KRAS突变肿瘤中仍是禁忌，所以亟需发展针对KRAS突变的具有肿瘤选择性的疗法。

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