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【聚焦前沿】AACR会议回顾:PD-1单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂,或许可延长黑色素瘤的生存时间

发表时间:2020-05-11 14:42

澳大利亚彼得·麦克卡勒姆癌症中心的Grant A McArthur教授报告了特珠单抗(Atezolizumab),考比替尼(cobimetinib)和维罗非尼(Vemurafenib)治疗BRAFV600突变阳性晚期黑色素瘤的初治患者的Ⅲ期研究结果(IMspire150试验)。

BRAF抑制剂(BRAFi)和MEK抑制剂(MEKi)治疗BRAF突变的黑色素瘤具有很高的客观缓解率(ORR),但是大多数患者生存时间很短。免疫检查点抑制剂可以有持久的生存时间,但是可惜缓解率较低。临床前数据显示BRAF抑制剂和MEK抑制剂机制为

● 促进肿瘤CD4+、CD8+T细胞浸润;

● 调节性T细胞(Treg )和骨髓来源的抑制性细胞;

● 黑色素瘤抗原上调。

因此,BRAF抑制剂+MEK抑制剂+免疫检查点抑制剂联合治疗可以克服单一疗法的局限性,并可延长缓解的持续时间。

阿特珠单抗(Atezolizumab)是一种单克隆抗体,可靶向PD-L1蛋白,在之前Ib期临床试验中,阿特珠单抗治疗4周前给予考比替尼和维罗非尼治疗BRAFV600突变阳性晚期黑色素瘤的患者,可以改善患者的肿瘤免疫微环境,其安全性可耐受。

III期临床试验设计

主要入组标准

● 先前未经治疗的 BRAFV600突变阳性晚期黑色素瘤

● ECOG评分0-1分;

● 根据 RECIST v1.1 标准至少有一个可测量肿瘤病灶。


研究终点

● 主要终点:无进展生存期 (PFS)。

● 次要终点:独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期、客观缓解率(ORR),缓解持续时间(DOR)、总生存期等。


药物治疗方案

● 在第1-21天接受维罗非尼960mg BID和考比替尼60mg QD治疗,22-28天接受维罗非尼720mg BID和维罗非尼安慰剂,随后进行28天周期给药:在第1、15天给予阿特珠单抗840mg,第1-21天接受维罗非尼720mg BID和维罗非尼安慰剂,第1-21天同时接受考比替尼60mg QD治疗。

● 在第1-21天接受维罗非尼960mg BID和考比替尼60mg QD治疗,22-28天接受维罗非尼960mg BID,随后进行28天周期给药:在第1、15天给予阿特珠单抗安慰剂840mg,第1-21天接受维罗非尼960mg BID,第1-21天同时接受考比替尼60mg QD治疗。


试验结果

基线特征

阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼联合组共256例患者,中位年龄为54.0岁(22-87岁);维罗非尼+考比替尼+安慰剂组共258例患者,中位年龄为53.5岁(23-88岁)。

有效性分析阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼联合组中位PFS为15.1 个月,显著高于对照组(维罗非尼+考比替尼+安慰剂组中位PFS为10.6个月)。

对于独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期,阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼联合组中位PFS为16.1 个月,显著高于对照组(维罗非尼+考比替尼+安慰剂组中位PFS为12.3个月)。

阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼联合组与对照组的相似(66.3% vs 65%)

阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼联合组中位缓解持续时间为21.0个月,长于对照组(维罗非尼+考比替尼+安慰剂组中位PFS为12.6个月)。

阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼联合组中位总生存期为28.8个月,对照组维罗非尼+考比替尼+安慰剂组总生存期为25.1个月,两组无显著差异。

安全性分析阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼联合治疗的不良事件与各自单药治疗,以及维罗非尼+考比替尼联合治疗发生的不良事件一致,未发现新增、之前未识别的不良事件。

总之,阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼联合治疗相比对照组,疗效改善既有统计学意义又有临床意义。虽然总生存期数据尚不完整,阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼组生存获益似乎更具优势。而且,阿特珠单抗+维罗非尼+考比替尼组的缓解持续时间获益也优于对照组。


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