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【胰腺癌】最新胰腺癌药物临床试验研究进展

发表时间:2020-04-26 17:51

  胰腺癌目前没有特别有效的治疗药物,FOLFRINOX(5-FU、leucovorin、Irinotecan和Oxaliplain四种药物联合应用)作为目前胰腺癌一线治疗方案,中位生存期约10个月,毒性很大。一旦患者一线治疗耐药,二线和三线治疗的效果会很差。


  奥拉帕利

  2019年12月17日,美国食品和药物管理局(FDA)肿瘤药物顾问委员会(ODAC)举办听证会,以7票对5票的投票结果,建议批准靶向抗癌药Lynparza(中文品牌名:利普卓,通用名:olaparib,奥拉帕利),作为一线维持单药疗法,治疗接受一线铂类化疗至少16周后病情无进展、携带生殖系BRCA突变(gBRCAm)的转移性胰腺癌患者。

奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的无进展生存期(7.4 vs 3.8个月),使疾病进展和死亡风险降低了47%。其中:1年无进展生存率显著高于安慰剂组(34% vs 15%),2年无进展生存率显著高于安慰剂组(22.1% vs 9.6%),另外,奥拉帕尼组的客观缓解率(ORR)为23.1%,而安慰剂组仅为11.5%,其中两名接受奥拉帕尼治疗的患者完全缓解。奥拉帕尼组的平均反应持续时间为24.9个月,而安慰剂组仅为3.7个月。[1,2]


  试验药物GB201

  研究表明,癌症干细胞存在于包括胰腺癌在内的,几乎所有类型的恶性肿瘤中,且有证据表明癌症干细胞是胰腺癌发病的关键。癌症干细胞或具有干性表型的肿瘤细胞,具有自我更新能力和高度致癌性,是肿瘤恶性生长、复发、耐药和转移的根源,对传统的化疗和目前的靶向治疗均耐药。试验药物GB201 是一种口服药物,为肿瘤干细胞抑制剂。目前已有超过2000 名患者服用过 GB201,药物的安全性良好,不良反应大多为轻度的胃肠道不适(如腹泻、恶心、呕吐)[3]。


  拉罗替尼

  NTRK基因融合的抗癌药拉罗替尼可以很好地抵抗多种携带突变的胃肠道癌症。1名胰腺癌患者有部分反应。在数据截断时,一名胰腺癌患者仍然存活而且病情没有恶化。并且拉罗替尼的安全性和耐受性是良好的。大多数不良反应为1级或2级[4]。


  曲美替尼加羟氯喹

  羟氯喹和曲美替尼分别被美国食品和药物管理局批准用于治疗疟疾和黑色素瘤。一名患者接受两种药物治疗,2个月内,患者的胰腺癌标志物CA 19-9的血液水平下降了95%。4个月后,体内的癌症数量减少了50%[5]。


  曲美替尼

  BRAF缺失或插入见于1%的胰腺癌中,而其中高达10%的胰腺癌同时是KRAS野生型。事实上,在一项临床研究中,1例胰腺癌BRAF缺失(p.N486-P490del)突变患者对曲美替尼治疗产生部分缓解[6]。


  CDK4/6抑制剂

  两项评估CDK4/6抑制剂联合mTOR抑制剂或白蛋白紫杉醇用于胰腺癌的I期研究正在进行(NCT03065062、NCT02501902)[6]。


  纳武利尤单抗+cabiralizumab

  一项I期研究评估了纳武利尤单抗+cabiralizumab用于胰腺癌的疗效,33例经治胰腺癌患者队列中的总缓解率为13%。随后开展了一项II期试验,以评估cabiralizumab+纳武利尤单抗±化疗的疗效,目前正在进行中(NCT03336216)。其他多项评估免疫联合治疗的临床研究正在进行中[6]。


  ALK抑制剂

  2017年的一项研究中,在约3000例胰腺癌患者进行基因测序发现5例ALK重排患者,其中4例患者使用了ALK抑制剂(克唑替尼、赛瑞替尼或阿来替尼)治疗,其中3例达到疾病稳定,放射学评估和血清CA19-9水平达到正常,一项旨在评估赛瑞替尼+化疗用于转移性胰腺癌的I期研究正在进行中(NCT02227940)[6]。


  PD-1单抗

  PD-1单抗帕博丽珠单抗对高度微卫星不稳定性(MSI-H)或缺失错配修复(dMMR)的肿瘤病人具有较好的疗效。目前推荐用于具有MSI/MMR分子特征的合并远处转移的胰腺癌病人,但需要高级别循证医学证据的支持。

一项针对胰腺癌的试验显示,使用ipilimumab不仅显著改善了T细胞增殖,而且还增强了细胞因子分泌。Lupinacci 等报道,在一部分胰腺导管腺癌患者中检测到由dMMR引起的MSI、dMMR和MSI与转移性肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的反应有关[7,8].


  舒尼替尼

在日本进行的舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤患者的II期试验(NCT01121562)的最终分析已公布。这项II期试验设计为多中心、开放标签的研究,受试者每日连续给药口服舒尼替尼37.5mg /天,允许进行剂量调整。主要终点是临床受益率(CBR)。次要终点包括ORR、PFS、总生存(OS)、安全性和药代动力学。

结果显示,12名受试者均因疾病进展而停止治疗,CBR为75.0%(95%CI:42.8-94.5),ORR为50.0%(95%CI:21.1-78.9),中位PFS为16.8(95%CI:9.3-26.2),中位OS仍未达到(95%CI:22.0-不可估计)。最常见的不良事件(AE)是腹泻、手足综合征、和高血压。这些结果证实了舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的有效性和安全性。对不良事件可以采取调整剂量、中止研究药物等措施。良好的不良事件管理可以延长舒尼替尼的疗程,使其疗效最大化[9]。


  SM-88

  SM-88是由于它由4种药物组成,即酪氨酸衍生物、rapamycin、phenytoin和methoxsalen。,其中酪氨酸衍生物是SM-88的核心,可以像酪氨酸一样被肿瘤细胞吸收,但被吸收后就会发挥其阻断蛋白质合成过程的作用,特别是中断保护细胞免受活性氧(ROS)破坏的粘蛋白的合成,而rapamycin可以促进功能失调的酪氨酸衍生物的摄取,phenytoin可以增加肿瘤微环境中的活性脂质种类,以增强癌细的氧化还原电位,methoxsalen可以提高有毒性的电子传递,并提高ROS的生成。

在欧洲肿瘤内科学会世界胃肠道肿瘤大会,SM-88治疗胰腺癌2期临床试验TYME-88-Panc的研究数据被公布,该数据显示SM-88作为单药治疗胰腺癌,可显著延长患者的总生存期(OS)。TYME-88-Panc是一项包括49名接受过高强度放疗的转移性胰腺癌患者的开放标签,多中心2期临床试验,但其中只有38名患者可以按照协议中的规定进行疗效评估。

该研究的主要终点是盲法独立中央审查(BICR)评估的缓解率,其他终点包括:由研究人员确定的无进展生存期(PFS)、总缓解率(ORR)、总生存期(OS),由独立放射学审查确定的循环肿瘤细胞缓解和ORR,以及这一终末期患者群体的安全性和耐受性。截止到今年4月25日,研究数据显示SM-88的中位OS为6.4个月,在可以通过成像技术进行评估的25名患者中,44%的患者(11名)达到部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)。

SM-88不仅可以显著延长总生存期,而且其安全性和耐受性也很好,试验发现病情稳定或部分缓解的患者,与疾病进展的患者相比,死亡风险降低了92%,并且大多数对SM-88疗法产生响应的患者在接受治疗7个月之后,疗效仍然得到维持。近年来,免疫疗法在治疗胰腺癌上逐渐显示出一定的优势,不过仍没有多大的进展。比如IMM-101、CRS207、CCR2抑制剂PF-04136309、MM-398[10]。


  IMM-101

  IMM-101是一种含有热灭活奥布分支杆菌(heat-killed Mycobacteriumobuense)的系统免疫调节剂。体外和体内实验提示,IMM-101可以通过调节机体固有免疫和适应性免疫对抗肿瘤。Ⅰ期黑色素瘤临床研究中,IMM-101在三种探索剂量下安全且耐受性良好。IMAGE-1被设计为概念验证性(proofofconcept)研究,探索IMM-101联合吉西他滨(GEM)一线治疗晚期胰腺癌的安全性和耐受性。

IMAGE-1是一项开放标签的Ⅱ期研究,在欧洲5个国家开展。入组患者基本要求为年龄≥18岁,无法手术切除(有无转移均可)的胰腺导管腺癌,至少一处可评价病灶,WHOPS0-2。患者按2:1比例随机接受IMM-101(10mg/ml,iv)+GEM(1000mg/m2,iv,n=75)或单药GEM(n=35),根据疾病范围、WHOPS分层。

研究结果显示,IMM-101联合GEM治疗组的不良事件发生率与单纯GEM相似,耐受性良好。意向治疗人群的中位OS分别为6.7个月vs5.6个月(p>0.05),而在转移性亚组者中(84%),中位OS分别为7.0个月vs4.4个月(HR=0.54,p=0.01)[11]。


  CRS-207

  CRS-207中含重组减毒李斯特菌旨在分泌间皮素进入至受感染的抗原呈递细胞的胞质溶胶中,触发先天性和抗原特异性免疫反应的活化。FDA授予Aduro胰腺癌免疫组合疗法(CRS-207 + GVAX Pancreas)突破性疗法认定。2015年,CRS-207公布了一项针对晚期胰腺癌的二期临床试验数据,该临床试验入组了90名患者,分成两组:实验组61人接受的是的肿瘤疫苗GVAX联合CRS-207,对照组29人接受的是单纯的肿瘤疫苗GVAX治疗。

结果显示两组的中位总生存时间,分别是9.7个月和4.6个月。然而,对照组肿瘤疫苗GVAX后来被证实单药使用,基本是无效的,相当于对照组是一个安慰剂对照。因此,后来又开展了一个三臂的二期临床试验,一组接受肿瘤疫苗GVAX联合CRS-207治疗,一组接受单独的CRS-207治疗,一组接受传统的化疗。

2019年5月,ECLIPSE临床试验数据公布,三组的中位总生存时间分别是:3.7个月、5.4个月和4.6个月,没有统计学差异。因此,2017年CRS-207有开展了新的II期临床试验(NCT03190265),计划招募63名晚期胰腺癌患者,接受的方案是CRS-207联合PD-1抗体+CTLA-4抗体,同时酌情配合肿瘤疫苗GVAX——CRS-207+GVAX+PD-1+CTLA-4,四药联合。目前该临床在招募中,地点在美国约翰霍普金斯医学院[12–14]。

  参考资料:

  [1]https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-panel-to-review-olaparib-application-in-metastatic-pancreatic-cancer

  [2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31157963

  [3] https://mp.weixin.qq.com/s/w1DRPYzr95Kx8BzA-CFMAg

  [4] https://www.loxooncology.com/docs/presentations/Larotrectinib_WCGI_Presentation_2018.pdf

  [5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6737397/

  [6] Nevala-Plagemann C, Hidalgo M, Garrido-Laguna I.From state-of-the-art treatments to novel therapies for advanced-stage pancreatic cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Nov 8. doi: 10.1038/s41571-019-0281-6.

  [7] Yano Hiroshi,Thakur Archana,Tomaszewski Elyse N et al. Ipilimumab augments antitumor activity of bispecific antibody-armed T cells.[J] .J Transl Med, 2014, 12: 191.

  [8] Lupinacci Renato M,Goloudina Anastasia,Buhard Olivier et al. Prevalence of Microsatellite Instability in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas.[J] .Gastroenterology, 2018, 154: 1061-1065.

  [9] Ito T, Tori M, Hashigaki S, et al. Efficacy and safety of sunitinib in Japanese patients with progressive, advanced/metastatic, well-differentiated, unresectable pancreatic neuroendocrine tumors: final analyses from a Phase II study.Jpn J Clin Oncol. 2019 Apr 1;49(4):354-360.

  [10] TYME Presents Updated Data at ESMO GI 2019 from TYME-88-Panc Phase II Study Demonstrating Encouraging Overall Survival Trends in Patients with Advanced Pancreatic Cancer. Retrieved July 5, 2019

  [11] Angus G Dalgleish.et al. Randomised, open-label, phase II study of gemcitabine with and without IMM-101 for advanced pancreatic cancer. 6 September 2016. British Journal of Cancer.

  [12] Safety and survival with GVAX pancreas prime and Listeria Monocytogenes-expressing mesothelin (CRS-207) boost vaccines formetastatic pancreatic cancer.J Clin Oncol. 2015 Apr 20;33(12):1325-33

  [13] Results from a Phase IIb, Randomized, Multicenter Study of GVAX Pancreas and CRS-207 Compared with Chemotherapy in Adults with Previously Treated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma (ECLIPSE Study).Clin CancerRes. 2019 May 24.

  [14]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03190265?cond=CRS-207&rank=1


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