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第二代TRK抑制剂,或可解决恩曲替尼或拉罗替尼耐药的问题

发表时间:2020-04-16 15:29

  尽管应用第一代TRK抑制剂使很多TRK融合阳性肿瘤患者获得了缓解,疾病得到了控制,但是一些患者最终会产生耐药,其耐药机制包括靶点耐药(on-target)和非靶点耐药(off-target)。

  靶点耐药

  TRK基因突变的肿瘤患者会对第一代TRK抑制剂产生耐药,如恩曲替尼、拉罗替尼。这些突变与ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂治疗ALK/ROS1融合阳性肺癌的耐药突变相似。

  其耐药机制主要为TRK激酶域的突变。这些突变通过干扰抑制剂的结合、改变激酶域构象或改变ATP结合亲和力,从而导致对TRK抑制剂的耐药。

  这些突变导致这三个主要区域氨基酸被置换:solvent front(溶剂前沿突变), gatekeeper residue (门控位点突变)和 xDFG 结构序列。

  


  非靶点耐药

  与ALK和ROS1融合阳性肺癌相似,TRK融合阳性肺癌可以发展出对酪氨酸激酶抑制剂治疗的非靶点耐药。其机制为主要包括旁路或下游通路信号激活。在TRK抑制剂耐药患者的肿瘤和/或血浆样本中存在KRAS突变、MET扩增、BRAF V600E突变、IGF1R的激活,这些突变可能与耐药的产生有关。


  下一代TRK抑制剂

  第二代TRK抑制剂的开发是为了解决第一代耐药性问题。目前正在开发的两种主要药物为selitrectinib和repotrectinib。拉罗替尼和selitrectinib对于野生型TRK抑制活性相似,但是对于TRK激酶域突变,selitrectinib的IC50远低于拉罗替尼。

  

靶点拉罗替尼 IC50(nmol/L)selitrectinib IC50(nmol/L)
TRKA野生型0.9
0.6
TRKA G595R突变69.0
2.0
TRKA G667C突变45.5
9.8
TRKA野生型2.8
<2.5
TRKA G595R突变48.02.3
TRKA G667C突变4.5<2.5


  selitrectinib和repotrectinib对于RTK激酶区突变均具有良好的活性:

  • 对于溶剂前沿突变,IC50s分别为2.0-2.3 nM和2.7-4.5 nM;

  • 对于门控突变,IC50s分别为2.0-2.3 nM和<0.2nM;

  • 对于xDFG置换,IC50s分别为2.0-2.3nM和9.2nM。

  Selitrectinib对含有TRK融合蛋白的细胞系也具有选择性细胞毒性

  



  Selitrectinib和retotrectinib临床试验进展

  Selitrectinib和retotrectinib目前正在进行I/II期临床试验 (NCT03215511和 NCT03093116)。


  



  Selitrectinib和retotrectinib初步结果显示可克服第一代耐药

  在2019年美国癌症研究协会(AACR)年会上,报告了Selitrectinib最新临床试验结果。截至2018年12月03日,共有31名(7例儿童,24例成人)肿瘤患者,包括肉瘤、胃肠道间质瘤、胰腺癌、乳腺癌等11种类型的肿瘤患者,接受了Selitrectinib进行治疗。Selitrectinib治疗具有TRK激酶域突变患者的ORR为45%,治疗期间出现的不良事件(TEAE)为头晕、食欲不振、恶心、呕吐、贫血、肌痛、腹痛、疲劳和淋巴细胞减少症。


队列

溶剂前沿突变

完全缓解/部分缓解,n

疾病稳定,n

疾病进展,n

不可评价,n

客观缓解率,n

TRK激酶域突变

20

9

6

3

2

45% (9/20)

溶剂前沿突变

14

7

4

3

2

50% (7/14)

门控突变

4

1

1

1

1

25% (1/4)

xDFG突变

2

1

1

0

0

50% (1/2)

旁路

3

0

0

2

1

0% (0/3)

未知

6

1

3

1

1

17% (1/6)

总体

29

10

9

6

4

34% (10/29)


  同样,第一代TRK抑制剂的激酶域介导的获得性耐药发展后,Repotrectinib被证明可以重新对肿瘤疾病进行控制。

  一名TRK融合阳性的的乳腺类似物分泌性癌患者,其对恩曲替尼发生耐药,经Repotrectinib治疗后获得部分缓解。一名TRK融合阳性胆管癌患者,其对拉罗替尼发生耐药,经Repotrectinib治疗后获得了缓解。

  总之,第一代TRK耐药的机制可能是通过TRK激酶域突变的发展而来,而第二代TRK抑制剂可以克服这种突变。因此,对于第一代TRK抑制剂耐药的肿瘤患者未来可以考虑应用第二代TRK抑制剂。

  参考来源

  1. Drilon A. TRK inhibitors in TRK fusion-positive cancers. Ann Oncol. 2019;30(Suppl_8):viii23–viii30. doi:10.1093/annonc/mdz282

  2. https://oncologypro.esmo.org/oncology-in-practice/anti-cancer-agents-and-biological-therapy/targeting-ntrk-gene-fusions/overview-of-cancers-with-ntrk-gene-fusion/trk-inhibitors/bay-2731954-loxo-195/mechanism-of-action

  3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03215511

  4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03093116

  5. https://cancerres.aacrjournals.org/content/79/13_Supplement/CT127


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