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恩曲替尼,非小细胞肺癌又一选择,是脑转移患者的首选

发表时间:2020-04-16 15:16

  肺癌是最常见的癌症,也是全球癌症死亡的主要原因,2019年欧盟预计肺癌死亡人数约有18万,美国约有15万,占癌症死亡人数的四分之一。

  近十年来,肺癌患者的治疗发生了巨大的变化。美国肺癌协会报道,美国的5年生存率从2009年的17.2%提高到2019年的21.7%。

  而肿瘤靶向药物的驱动基因检测、免疫检查点抑制剂作为新发现的抗癌武器,为给非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗带来了巨大的变革。


  肺癌靶向治疗的时代

  发现EGFR基因突变可作为治疗NSCLC的潜在靶点,只是迈向靶向治疗时代的第一步。一些酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的分子靶向药物,已经开发用于EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3基因突变肿瘤的治疗。其他驱动肿瘤基因,如RET、MET、HER2,NRG1或KRAS也正在进行临床研究。与传统的细胞毒化疗相比,靶向治疗可能具有更高的反应率、更好的生活质量以及更长的生存期。

  Trk A、Trk B和Trk C分别由NTRK1(1q21-q22)、NTRK2(9q22.1)和NTRK3(15q25)基因编码的跨膜激酶。总的来说,NTRK基因融合在 NSCLC中检测不到0.5%。鉴于其罕见性,采用新一代测序技术、通过免疫组化、荧光原位杂交或反转录酶聚合酶链式反应可以进行筛选驱动基因。

  恩曲替尼(Entrectinib)和拉罗替尼(Larotrectinib)属于第一代TRK抑制剂。恩曲替尼的化学结构为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1 H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢吡喃-4-氨基)-苯甲酰胺(C31H34F2N6O2),是一种新型的ROS1和NTRK抑制剂,已被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC和所有NTRK驱动的实体瘤。



  恩曲替尼仅在携带基因融合的肿瘤中有效

  下文回顾了恩曲替尼在转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效和安全性。

  恩曲替尼进行了两项I期试验,分别是ALKA-372-001和STARTRK-1。2012年至2016年期间共有119例患者入组,中位年龄为55岁(18-80岁)。研究中包括多种实体瘤(NSCLC60%、胃肠道癌15%、中枢神经系统癌4%及其他肿瘤),大部分患者既往已经接受过治疗(25例患者使用了ROS1或ALK抑制剂)。其中有一半患者(60例)具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。其他59例患者为NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的点突变、扩增、拷贝数变异、插入/删除或无改变。通过RECIST评估,仅在携带基因融合且无既往TKI治疗史的患者中显现出疗效。

  在25例可评估的NSCLC患者中,1例SQSTM1-NTRK1基因融合,13例ROS1基因融合,4例ALK基因融合。这18例患者中,有15例(83%)通过RECIST评估获得部分或完全应答。恩曲替尼也显示出颅内活性,与临床前数据一致,其中1例NTRK1融合的NSCLC患者达到颅内完全应答。


  恩曲替尼治疗实体瘤总有效率77%,NSCLC为70%

  II期STARTRK-2为篮子设计的临床试验,评估了恩曲替尼在携带NTRK1/2/3融合、ROS1融合或ALK重排的晚期肿瘤患者中的疗效和安全性。53例ROS1融合阳性NSCLC患者接受了恩曲替尼作为一线TKI治疗。根据盲态独立中心评审(BICR),ORR为77%(95%CI 64-88),完全应答(CR)为6%。mDOR为24.6个月(95% CI 11.4-34.8)。颅内ORR为55.0%(95%CI 32-77),颅内中位DOR为12.9 个月(95%CI 5.6-不可估计)。


  10例NTRK融合阳性NSCLC患者接受了恩曲替尼治疗。在该人群中,盲态独立中心评审结果 ORR为70.0%(95% CI 34.75-93.33),CR为10.0%。6例CNS继发病变的患者中,有4例患者获得了颅内应答(2例完全应答,2例部分应答)。


  恩曲替尼相对安全,最常见AEs为1-2级消化不良

  恩曲替尼安全性良好。在355例患者中,AEs最多的为1-2级,41%的患者出现消化不良,其次为疲劳、头晕、恶心和腹泻(20-30%的患者)。只有1例患者出现4级AE(AST升高),未发现5级AE。导致剂量减少或停止治疗分别为27%和4%。


  不同Trk和ROS1抑制剂的安全性比较

 

        药物

     恩曲替尼

    拉罗替尼

    克唑替尼

研究

ALKA,

STARTRK-1,

STARTRK-2,

STARTRK-NG

NCT02122913

NAVIGATE

Profile 1014

人数

355
125

171

最常见1-2级TEAEs (≥10%)

失眠症 41%

疲劳25%

头晕 25%

便秘 23%

腹泻 21%

恶心21%

感觉异常19%

肌酐增加15%

肌痛15%

体重增加14%

水肿 14%

呕吐 14%

关节痛 12%

AST升高10%

疲劳38%

AST/ALT升高35%

头晕 30%

恶心29%

便秘 26%

咳嗽24%

呼吸困难 20%

呕吐 26%

腹泻 23%

水肿 19%

贫血 17%

肌痛16%

高热病 15%

体重增加16%

关节痛 14%

食欲不振 14%

味觉障碍 13%

失眠症10%

记忆障碍 10 %

感觉异常 10 %

视力障碍 70%

腹泻 59%

恶心55%

水肿 48%

呕吐 44%

便秘 41%

AST/ALT升高22%

疲劳26%

味觉障碍26

头晕 18%

中性粒细胞增多症 10%

最常见大于3级TEAEs (≥10%

体重增加 5%

贫血 5%

疲劳3%

腹泻 1%

AST升高1 %

关节痛 1%

肌痛1%

肌酐增加1%

头晕 1 %

贫血 13%

疲劳5%

AST/ALT升高6%

体重增加7%

中性白细胞减少7%

食欲不佳4%

呼吸困难2%

高血压3%

恶心2%

发热2%

便秘 1%

头晕 1%

腹泻 1 %

AST/ALT升高 14%

中性白细胞减少11%

呼吸困难3%

疲劳3%

QTc延长2%

贫血2%

便秘2%

腹泻2%

呕吐2%

恶心 1%

视力障碍1%

水肿1%

导致剂量减少TEAEs

27%

15%

NA

导致停药的TEAEs

4%

0

6%




  


  恩曲替尼可作为克唑替尼的替代治疗,是脑转移患者的首选

  目前,克唑替尼是唯一被FDA和EMA批准作为一线治疗选择的ROS1抑制剂,具有大量的数据支持,包括长期的随访结果。而因其具有较高的颅内活性、相似的反应持续时间和可管理的药物毒性,可作为ROS1重排NSCLC患者的替代性一线治疗,拓宽了ROS1阳性肿瘤的治疗选择。此外,恩曲替尼作为靶向NTRK基因融合的药物,可用于治疗具有NTRK融合的NSCLC以及其他实体恶性肿瘤,丰富了实体瘤的治疗手段,

  需要注意的是,对于克唑替尼耐药的患者,恩曲替尼无法作为其后续治疗,恩曲替尼可能更适合用于未经过TKI治疗过的患者。

  克唑替尼通过血脑屏障的能力较低,恩曲替尼应该作为脑转移患者的首选药物。这样一来,脑转移患者就可以延迟或免于脑部放疗。而全脑放疗可能对患者认知功能造成伤害,影响患者的生存质量。

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  参考文献

  Sartore-Bianchi A, Pizzutilo EG, Marrapese G, Tosi F, Cerea G, Siena S. Entrectinib for the treatment of metastatic NSCLC: safety and efficacy [published online ahead of print, 2020 Mar 28]. Expert Rev Anticancer Ther. 2020;10.1080/14737140.2020.1747439.doi:10.1080/14737140.2020.1747439


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