国家卫生健康委员会3月15日发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，此时距2020年8月的第八版问世已有一年半时间。
在刚刚结束的3月17日上海疫情防控新闻发布会上，上海市新冠肺炎医疗救治专家组组长张文宏教授表示，在其昨晚组织的一个内部讨论会上，与会专家一致认为该版方案是“迄今最科学、最好的”。他认为该版方案是“中国基于循证医学在智慧抗疫方面走出的重要一步”，而未来（抗疫的）三个重要武器是“疫苗充分保护、有效治疗药物、足够的医疗冗余度”。2. 抗病毒治疗增加国家药品监督管理局2月11日批准的口服处方药奈玛特韦/利托那韦片
3. 对于隔离和病愈出院人员，核酸检测定量PCR的Ct（可理解为核酸扩增次数），阈值从40调整到35，与国际接轨。阈值介于35至40的人，虽然有可能携带少量新冠病毒，但其数量已经很少，已不具有传染性。
张文宏指出，我们有责任基于科学数据修订出院和解除隔离的标准。基于两年多的临床经验和大量科学研究，科学界的共识是阈值35以上的阳性对于治疗和防控已毫无意义，反而有一些患者因此被迫长时间住院。这次方案的修改，有可能让平均住院时间从15天下降到10天，既减少患者负担，又不增加防控风险。
值得注意的是，近期还有专家表示人类尚未完全了解新冠病毒演变规律，因此不能贸然改变我国当前防疫策略。
由于基因突变的随机性，人们也许永远无法完全清楚任何一种病毒的流行规律，例如美国每年平均仍有3万余人死于90年前就已发现的流感病毒。但不容置疑的事实是，目前我国乃至全球流行的新冠病毒主要为omicron变异株，其所致病情较轻，临床表现以上呼吸道感染症状为主。
新版Covid-19诊治方案的出台，宣示即使无法完全掌握新冠病毒规律，只要遵循科学规律，我们就可以与时俱进，调整抗疫策略。
这些新政对于有效、合理利用医疗资源，在保护人民健康的前提下尽量减少对正常工作生活的影响具有重大意义。
新方案有哪些数据支持？对于未来有序恢复正常国际往来，我们在药物和疫苗接种方面准备好了吗？
实际上，早在去年12月14日，也就是宣布发现omicron新冠病毒变异株不到一个月，南非一个私立医保公司就表示与之前的变异株相比，omicron住院患者降低了29%，该结果与当时南非的其他研究结果类似，尽管同期丹麦和英国的数据却没有得到住院率下降的结果。
但半个月后，南非和英国政府发布的流行病学数据相继表明，omicron病症相对较轻。南非第四波疫情迅速达到峰值，但并未造成更多死亡，而英格兰居民因omicron感染而住院或急诊的风险比delta低一倍。
南非的数据在更新后于上个月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。研究者评估了从疫情开始至2022年1月12日南非豪登省的Covid-19流行病学趋势，包括病例数、住院人数、记录的死亡人数和Covid-19所致超额死亡人数。流行病学数据表明，在第四波疫情中，SARS-CoV-2感染率的上升和下降速度都比前三波快，而感染率的更快上升证明omicron变异株的传染性更强。在住院率、死亡率和超额死亡率这三项与感染率的比值方面，第四波疫情比此前疫情上述三个比值均低，这表明重症疾病（住院和死亡）与感染不挂钩。本文作者认为可能有两个因素使omicron重症率与感染率脱钩：一是既往自然感染和疫苗接种使人群产生了广泛的细胞免疫，二是omicron与之前的变异株相比，更多感染上呼吸道，而不是下呼吸道，而这可能使病毒的毒力减弱。疫苗接种或自然感染可以让人体产生长效的记忆T细胞和记忆B细胞，这些细胞可以在机体再次遇到新冠病毒时迅速起效，虽然不足以阻止感染，但可以降低疾病严重程度。肺部感染一般是导致重症乃至死亡的第一步，细胞和动物模型实验都显示omicron变异株在上呼吸道感染更多，而在肺部分布较少，这主要是因为omicron导致的突变让其难以结合肺泡细胞表面的TMPRSS2受体从而进入肺泡细胞。南非一个团队在对既往感染和疫苗接种等因素校正后，估计omicron轻症和无症状感染者更多这一现象约有25%是由于变异株自身因素造成的。
由于各国接种疫苗百分比、接种次数和疫苗种类以及自然感染情况不尽相同，欧美等国的omicron病情数据并不能为我国提供直接证据。然而在我国最近激增的omicron感染者中，绝大多数属于轻型或无症状。在3月15日举行的新闻发布会上，国家卫健委医政医管局局长焦雅辉表示在8201例病例中，95%以上的患者是无症状感染者和轻型病例，危重型和重型各2例，同日上海的数据也显示无症状感染者占这轮疫情感染者的90%。深圳市第三人民医院上月底发布的数据显示，其收治的omicron新冠病例60%为轻型，22%无明显症状，18%为普通型。香港最近遭遇了疫情以来最猛烈的Covid-19暴发，新冠病毒感染单日新增人数在3月初达到峰值76,000~77,000人，随后迅速下降。截至3月12日，本轮疫情共导致3231例死亡，死亡病例以老年人为主。需要注意的是，出于多种因素，香港老年人疫苗接种率很低，截至2月7日，80岁以上香港居民仅33%接种过一剂疫苗。在60~69、70~79和80岁以上三个年龄组中，未接种2剂疫苗的病死率与接种2剂的高4~17倍。在所有死亡者中，接种2剂疫苗的占11%，未接种2剂的占89%。可见，即使面对免疫逃逸能力强大的omicron变异株，全程疫苗接种仍是有效的防护措施。新冠病毒omicron变异株相比于其它变异株在病毒刺突蛋白受体结合区域（RBD）的突变位点不超三个，其突变位点总数已超30，其中约15个位于受体结合区域。因此，此前开发上市的治疗抗体在中和omicron变异株的能力方面大打折扣，甚至完全丧失。在NEJM 3月10日发表的论文中，日本研究者评估了7种单克隆抗体（etesevimab、bamlanivimab、imdevimab、casirivimab、tixagevimab、cilgavimab、sotrovimab precursor）对omicron变异株的中和能力，发现其中和能力均大幅减弱或丧失。好消息是，作者发现三种抗病毒药（瑞德西韦、molnupiravir和PF-07304814，即Paxlovid）对omicron的活性与之前的毒株相似，因此三种药物对omicron变异株感染者仍然有效。此前的临床试验显示，已在中国获批上市的Paxlovid可将确诊轻度至中度Covid-19的未接种疫苗的高危成人门诊患者的住院率或全因死亡率降低近90%。在疫苗方面，NEJM及其他杂志发表的大量研究表明，虽然由于omicron的免疫逃逸，疫苗防感染有效性大幅下降，但在接种过第3剂疫苗后，仍能有效防止重症Covid-19。我国近期推荐的序贯注射加强针计划能够更有效提高中和抗体水平，比3剂均接种灭活疫苗能更有效抵抗omicron。当然，香港疫情警告我们，一定要在3400万尚未接种加强针和未完成2剂接种的老年人中大力推动疫苗接种。如果我们从蛋白结构的角度观察omicron变异株突变位点，不难发现这15个突变位点中的9个位于ACE2受体结合模体（RBM）位置，剩余6个有些位于RBD的侧面，有些则嵌在刺突蛋白三聚体的内部，基本不发生变化。从omicron变异株的突变位点分布来看，找到新冠病毒不同变异株之间高度保守的抗原表位，并以此设计研发高效广谱的中和抗体具有一定可行性。
2022年3月9日，《细胞》杂志在线发表了复旦大学基础医学院应天雷、吴艳玲、孙蕾课题组合作的论文[2]。该联合团队研发出一种结合omicron变异株两个保守抗原表位的双特异性抗体，这种抗体可以通过雾化方式给药而中和效力不减。在小鼠新冠病毒感染的轻症和重症模型中，这种雾化吸入抗体治疗可显著降低患病小鼠肺组织的病毒滴度，改善小鼠肺部的病理损伤。
在该研究中，科研人员表达纯化了六种针对新冠病毒的抗体，并通过检测抗体和病毒RBD三个不同部位（RBM、内部和外表面）的结合能力筛选出两株分别针对隐藏在RBD内部和暴露在RBD表面表位的两种抗体n3130v和n3113v。
要获得更强更广的中和新冠病毒的效果，我们可以把上述两种抗体混合起来使用，也就是鸡尾酒方法，也可以将两种抗体起中和作用的部分“捆绑”起来形成一个新的抗体。相比较而言，第二种策略成本更低，效力更强。
基于此，该团队用一条多肽链(G4S)4将两种抗体链接在一起形成一种双特异性抗体，命名为bn03。bn03的分子量只有27 kD，可以通过原核（E. coli）和真核（CHO-K1细胞）表达而大量获得。数据也证明，相比于n3130v和n3113v的联合，两者经过生物学“捆绑”形成的bn03对新冠病毒的中和效力更强。并且，bn03对迄今出现的六种大范围流行的新冠病毒变异株均有中和作用。
有研究表明纳米颗粒雾化给药可用于肺部疾病的治疗[3]，因此作者在研究中也尝试了这种给药方式。结果显示，相比于腹腔给药（小鼠常用给药方式），雾化给药方式更简洁，bn03被吸入后更快到达小鼠胸腔，进入肺组织和血液。并且，研究人员将已经进入小鼠肺部的bn03纯化出来后发现其与新冠病毒RBD区域的结合力并未降低。确定雾化给药不会降低bn03的效力后，为了进一步检验bn03在体内的抗病毒作用，研究人员使用了表达人ACE2受体的转基因小鼠模型。结果显示，不管是在中度还是重度Covid-19小鼠模型，bn03的雾化治疗均能显著降低小鼠肺部的病毒载量甚至清除小鼠肺部病毒，缓解肺组织损伤。作者在文末也简述了该研究的局限性，例如在小鼠雾化给药实验中没有检测治疗效果和bn03吸入剂量的关系。不过总的来说，这项研究成果让我们对抗omicron变异株又多了一件潜在的武器，该研究中的双特异性抗体为治疗Covid-19提供了新的思路。
总结
全球科学界的共识是新冠病毒将长期存在于人类社会。如何在坚持“生命至上”原则的前提下精准防控，尽量减少对人们工作生活的影响，第九版诊疗方案在众多数据的有力支持下迈出了坚实的第一步。
