【胃癌】靶向药治疗PM3023在晚期实体瘤的临床试验

试验标题：

评价靶向 Claudin 18.2 的自体 CAB-T 细胞(PM3023 注射液)在晚期胃癌、胃/食管交界癌的临床研究

适应症：

胃癌、胃/食管交界癌

药物介绍

PM3023注射液为靶向Claudin 18.2的自体CAB-T细胞疗法。相比较于传统CAR-T细胞免疫治疗，CAB-T发挥传统改造T细胞免疫作用的基础上，能够同时激活提高患者肿瘤组织自身T细胞的活化抗肿瘤作用，理论上比传统CAR-T细胞治疗有更强的抗肿瘤作用。

主要入选标准

1.性别不限，年龄 18 至 70 岁;

2. 经组织学或细胞学证实的 CLDN18.2 阳性，经标准治疗方案治疗失败，或无标准治疗方案、或不适用标准治疗方案的晚期恶性实体瘤受试者(如胃/胃食管交界癌);

3. 根据 RECIST 1.1 标准，至少存在一个可测量病灶，如既往接受过局部放疗的病灶，只有在放疗后出现明确疾病进展，并且该既往照射病灶不是唯一可测量病灶的情况下，才可以考虑该病灶为可测量病灶;

4. 所有受试者均需提供肿瘤组织标本，需为签署知情同意书前 12 个月内的合格归档标本，或在细胞回输前 6 - 8 周内采集的新鲜活检标本(不接受骨活检标本;也不接受对仅有唯一靶病灶可供活检的受试者进行活检);如受试者因特殊原因无法提供符合上述时限要求的标本，经申办方医学监查员同意后，受试者也可参与筛选;

5. 有充足的器官功能，定义如下：

5.1)血液系统(细胞回输前 14 天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子等医学支持的情况下)：

中性粒细胞计数(ANC)≥ 1.5 × 109/L;

白细胞(WBC)≥ 3.0 × 109/L;

血小板计数(PLT)≥ 90 × 109 /L;

血红蛋白(Hb)≥ 90 g/L;

5.2)肝功能：

总胆红素(TBIL)≤ 2.0 × 正常上限(ULN)，Gilbert 病受试者应 ≤ 3 × ULN;

谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)≤ 3 × ULN(在剂量扩展阶段，肝转移或肝癌受试者可 ≤ 5 × ULN);碱性磷酸酶(ALP)≤ 2.5× ULN(骨转移受试者，ALP ≤ 5 × ULN);

5.3)肾功能：

血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或 肌酐清除率 ≥ 50 ml/min(Cockcroft-Gault 公式：([140-年龄]×体重[kg] × [0.85，仅对于女性])/(72 × 肌酐 (mg/dL)));

尿蛋白定性 ≤ 1+;如尿蛋白定性 ≥ 2+，则需进行 24 h 尿蛋白定量检查，如 24 h 尿蛋白定量 < 1 g，则可以接受;

5.4)凝血功能：

未接受抗凝治疗者：国际标准化比值(INR)≤ 1.5，活化部分凝血活酶时间(APTT)应≤ 1.5×ULN，肝转移或肝癌受试者应 ≤ 2×ULN;

6. 筛选期、单采前 24h 内及清淋预处理前体力状况美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况(PS)评分为 0 - 1(ECOG PS 评分标准，见附件 1);

7. 预期生存期 ≥ 12 周。

主要排除标准

1. 既往接受过基因治疗、细胞治疗或肿瘤疫苗者;

2. 既往接受过靶向 CLDN18.2 的药物或细胞治疗;

3. 受试者患有胃出口梗阻或持续性反复呕吐;

4. 6 周内不稳定/活动性溃疡或研究者确定的不受控制或严重的胃肠道出血;

5. 已知具有软脑膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如明确接受过治疗且在细胞回输前停用抗惊厥药和类固醇 8 周后经研究者判定临床表现稳定，则可以接受;

6. 存在任何形式的原发性免疫缺陷;

7. 存在任何活动性自身免疫病，或有自身免疫病病史且预期复发(包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、炎症性肠病、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。以下情况除外：1 型糖尿病;无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发];只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症;童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预;或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发者);

8. 细胞回输前 5 年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌等);

9. 细胞回输前 6 个月内出现以下情况：

9.1) 急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术 、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件;

9.2) 美国纽约心脏病学会(NYHA)分级 ≥ II 级的心功能不全(美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级，见附件 2)或左室射血分数(LVEF)<50%;

9.3) 有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病;

9.4) 需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、先天性长 QT 综合征;

9.5) 依据 Fridericia 公式，女性 QTc 间期 > 470 毫秒(ms)，男性 QTc 间期 > 450 毫秒(ms);

9.6) 使用心脏起搏器;

9.7) 心肌肌钙蛋白 I 或 T > 2.0 ULN;

10. 存在间质性肺病、阻塞性肺病;

11. 目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液;

12. 细胞回输前，存在：

12.1) 控制不佳的糖尿病(空腹血糖 ≥ 13.3 mmol/L);

12.2) 控制不佳的高血压(收缩压 ≥ 160 mmHg 和/或舒张压 ≥ 100 mmHg);

12.3) 需使用升压药治疗的低血压;

12.4) 第一秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC) ≤ 60% 或需辅助使用氧疗;16.5) 细胞回输前 28 天内，有未愈合的伤口、溃疡或骨折;

13. 在筛选期间或细胞回输前，出现不明原因的发热 > 38.5°C(经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组);

14. 已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史;

15. 已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史;

16. 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等;

17. 已知存在严重的活动性感染，或未控制的全身性真菌感染;

18. 病毒学检查结果(HIV、梅毒)阳性;

19. 活动性乙型肝炎(HBsAg 阳性且 HBV-DNA 高于研究中心检测下限;活动性丙型肝炎(HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 高于研究中心检测下限)。