【肺癌】肺癌MET异常的靶向药伯瑞替尼——控制率高达94%

国产MET抑制剂表现优异，疾病控制率94.4%

在2020年4月27日，美国癌症研究协会(AACR)在线年会“Ⅰ期临床试验”专场上，伯瑞替尼(Bozitinib)治疗c-MET异常的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的国内多中心Ⅰ期临床试验结果公布：

伯瑞替尼是一种有效的高选择性c-MET抑制剂，在体外和体内 NSCLC模型中均显示出优异的活性。本期临床试验共纳入37例经治但未接受过c-MET抑制剂或HGF靶向治疗的局部晚期或转移性晚期NSCLC患者。研究分为剂量递增(19例)和剂量扩展(18例)两个阶段进行。主要研究终点为伯瑞替尼的安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学(PK)特征以及基于RECIST v1.1的抗肿瘤活性。

研究对于c-MET异常定义为至少符合以下其中一项：

FISH检出c-MET拷贝数(GCN)≥5 或c-MET/centromere≥2.2;

NGS检出c-MET拷贝数≥2.25或检出14号外显子(Ex14)跳跃突变;

超过50%肿瘤细胞的IHC检出c-MET(3+) 过表达。

研究结果显示，在37例患者中，8例患者仅检出c-MET过表达，11例仅携带Ex14跳跃突变，8例仅检出MET基因扩增，另外10例患者检出不止一种MET变异。

伯瑞替尼总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性。在所有可评估疗效的患者中(N=36)，伯瑞替尼的客观缓解率(ORR)为30.5%(11/36) ，疾病控制率(DCR)为94.4% (34/36)。

伯瑞替尼治疗效果瀑布图亚组分析中，在携带c-MET过表达、扩增或Ex14跳读变异的患者中，ORR分别为30.6%, 41.2%和66.7%;在携带c-MET过表达且伴随基因扩增的患者(N=6)中的ORR为50%;在携带c-MET基因Ex14跳跃突变且伴随基因扩增的患者(N=4)中，ORR达100%。综合安全性、PK以及疗效数据，最终确定Ⅱ期推荐剂量(RP2D)为200mg BID。

当以RP2D给药时，伯瑞替尼的耐受性良好，且安全性易于管理。在c-MET Ex14跳跃突变和/或扩增的患者中观察到初步的抗肿瘤活性，尤其是在NGS鉴定的Ex14跳跃突变的患者中。

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入选标准

1、签署参加研究的书面知情同意书;

2、年龄在18岁及以上的男性或女性;

3、经组织学或细胞学证实的晚期非小细胞肺癌患者(可接受外院病理报告);

4、EGFR wt、ALK重排阴性、ROS1重排阴性、KRAS突变阴性;

5、经证实存在c-Met异常，c-Met异常包括以下两种类型∶(1)c-Met 外显子 14突变(认可CLA或CAP认证机构的NGS检测结果)，满足以下任一条件∶

● 纳入队列1∶未接受过c-Met抑制剂治疗的人群;

●纳入队列4∶既往接受过其他c-Met抑制剂治疗(仅限一种c-Met抑制剂，但没有产生耐药突变，包括但不限于D1228、Y1230突变)的c-Met外显子14 突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)人群;

(2)c-Met扩增，GCN≥6(经中心实验室FISH检测证实)，满足以下条件∶

●纳入队列2∶未接受过c-Met抑制剂治疗，标准治疗(含铂化疗方案)失败，或临床不适合进行化疗的(如年龄≥75岁、肌酐清除率<50mL/min、肌酐>1.3mg/dL、2级或以上听力损失、2级或以上周围神经病变及任何其它不适合进行铂类化疗的情形)人群;

●纳入队列3∶未接受过c-Met抑制剂治疗，患者拒绝化疗的c-Met扩增的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)人群;6、至少有一处可测量病灶(按RECIST1.1标准)。对于一个先前接受过放疗的病灶，只有当自放疗以后出现明确的疾病进展，才可以被计为靶病灶;

7、EC0G 体力状态分数0-1;

8、预期生存期≥3个月;

9、实验室检查指标符合以下要求∶●AST∶≤3× ULN(无肝脏转移)●ALT∶≤3 × ULN(无肝脏转移)●总胆红素∶≤1.5x ULN(无肝脏转移)●AST∶≤5.0× ULN(有肝脏转移)●ALT∶≤5.0x ULN(有肝脏转移)● 总胆红素∶≤3.0x ULN(有肝脏转移)·血小板计数∶≥75 x109/L● 中性粒细胞绝对计数∶≥1.5×10°L(未使用生长因子的情况下)

● 血红蛋白>9g/dL(治疗开始前10天内未输血或使用生长因子的情况下)● PT-INR:≤2.0 ● 血清肌酐∶≤1.5× ULN ● 尿素/尿素氮∶≤1.5×ULN

排除标准

1.不愿意提供肿瘤组织或血液样本进行分子筛选;

2. 先前曾经接受过c-Met抑制剂或HGF靶向性治疗;

3. 发生有症状的，而且在神经学上不稳定的中枢神经系统CNS转移，或者需要增加类固醇剂量来控制CNS疾病;4. 不稳定或无法控制的疾病或与心功能有关或影响心功能的情形;

5. 筛选期静息校正QT间期(QTc)女性> 470ms或男性>450ms;

6. 任何重要的心律异常如室性心律失常、药物未能控制的室上性、结性心律失常和药物未能控制的其他心脏心律失常;

7. 正在接受华法林或任何其它香豆素衍生物抗凝剂治疗的患者，预防中央导管相关血栓形成的低剂量华法林(< 2 mg)除外;

8. 存在既往抗癌治疗毒性未恢复到≤1级(NCI-CTCAE 5.0)或基线，脱发除外;

9. 可能增加毒性风险的任何合并的医学状况;

10. 在开始伯瑞替尼首次给药前2周或≤5倍药物半衰期(以较长者为准)之内接受过抗肿瘤和研究性药物治疗。如果既往治疗为一种单克隆抗体，则必须在伯瑞替尼首次给药之前至少4周停止该治疗。如果既往治疗为一种口服靶向药物，则必须在伯瑞替尼首次给药之前至少5倍药物半衰期停止该治疗。如果既往治疗为中药抗肿瘤治疗则必须在伯瑞替尼首次给药之前至少1周停止该治疗;

11. 开始伯瑞替尼治疗之前≤4周行肺野的胸部放疗，或者患者未从放疗相关毒性中恢复。对于所有其他部位(包括胸椎或肋骨放疗)，开始伯瑞替尼治疗之前≤2周接受过放疗，或者患者未从放疗相关毒性中恢复。允许患者在开始伯瑞替尼治疗之前≤2周接受骨病灶的姑息性放疗;