新一代选择性RET抑制剂KL590586(A400/EP0031)的临床研究数据公布

RET基因改变在多个瘤种中具有驱动作用，目前，在非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)、乳头状甲状腺癌、胸膜间皮瘤、结直肠癌及胰腺癌等多种肿瘤中，发现存在RET基因改变。针对RET基因改变的治疗已在多个实体瘤患者得到疗效确认。然而，目前已上市的多靶点激酶抑制剂(MKI)和第一代RET选择性抑制剂(SRI)存在部分患者不耐受或继发耐药问题，RET基因改变实体瘤患者仍需要疗效和安全性更好、针对耐药有效的治疗方案。

A400是新一代高选择性RET抑制剂，对RET的抑制作用远高于VEGFR2、JAK1和JAK2。临床前研究显示，相比一代SRI，A400对RET常见基因改变和耐药基因改变有更高的抑制活性，并展示出更好的入脑活性。

此次报道的是一项针对RET基因改变的晚期实体瘤患者的I/II期临床研究。研究分为剂量递增(6个剂量组,10mg-120mg,QD)和剂量拓展(60mg/90mg,QD)两个部分，共纳入109例患者。60mg和90mg剂量组共纳入96例患者，其中69例为NSCLC，24例为MTC。

截至2023年4月20日，剂量范围40mg-120mg，90例患者疗效可评估，确认的客观缓解率(ORR)为60%，疾病控制率(DCR)为94%。90mg剂量组，56例患者疗效可评估，ORR为63%，DCR为95%。

59例RET阳性NSCLC患者接受不同剂量A400治疗(40mg-120mg)且疗效可评估：

33例既往接受过系统治疗(中位方案数2，范围：1-9)，93.9%的患者接受了含铂化疗，30.3%接受了免疫治疗，24.2%的患者基线存在脑转移;在经治人群中，A400的ORR达到69.7%，DCR为97%。

26例既往未接受过系统治疗的患者，15.4%的患者基线存在脑转移，A400治疗一线人群的ORR可达80.8%，DCR为96.2%。

特别的是，A400在脑转移患者和经第一代SRI治疗后耐药的患者中，展现出初步的治疗潜力：

6例基线有可测量脑部病灶患者，5例患者脑部病灶缩小超过30%(5例均未接受过放疗)，其中3例脑部病灶完全消失。

7例既往接受第一代SRI治疗后耐药的NSCLC患者，5例靶病灶缩小超过30%。

此外，A400用于RET融合突变NSCLC患者，展示出快速和持久响应，截至随访日期，71%(54/76)的患者仍然在接受治疗，最长治疗时间超过14.5个月，中位持续缓解时间(mDoR)尚未达到。

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