妊娠期丙肝的若干问题:是否需要治疗?是否需要剖腹产?

全球范围内,高达8%的孕妇感染丙型肝炎病毒(HCV)。母婴垂直传播是丙型肝炎病毒传播的重要途径之一。

针对孕产期HCV相关问题目前主要集中于以下两方面:(1)孕妇的健康问题,如妊娠对孕妇HCV病程的影响;(2)胎儿的健康问题,如HCV的母婴垂直传播及孕妇感染HCV对妊娠结局的影响。美国妇产科学会近期公布了孕妇HCV筛查、治疗及管理指南。

一.HCV感染的自然病程

HCV可导致急性和慢性丙型肝炎。75%的急性丙型肝炎患者无相关症状,部分患者可出现腹部疼痛、恶心、黄疸等症状。感染HCV6个月内如不经治疗,约15%的患者可自发清除HCV。慢性丙型肝炎患者亦常无症状。慢性丙型肝炎患者如不经治疗,在20年内约15%-30%的患者将进展为肝硬化,27%的肝硬化患者将在10年内可能进展为肝细胞癌。而肝硬化的慢丙肝患者如经治疗后获得持续病毒学应答(SVR),10年内仅5%的患者进展为肝细胞癌。

二.妊娠对慢丙肝患者病程的影响

血清ALT水平在妊娠中期和妊娠晚期呈下降趋势,在分娩后将恢复至妊娠前水平。而HCV RNA水平则在妊娠中期和妊娠晚期可能呈上升趋势。有学者认为妊娠期间HCV RNA水平的下降可能与孕妇免疫功能的下降有关。而慢丙肝患者肝细胞的损伤可能更多的是由免疫因素参与所致,而HCV对肝细胞的直接损伤作用较小。组织学证据显示,妊娠可能降低HCV导致的肝脏组织病理学的损伤。有研究显示,妊娠可延缓慢丙肝患者的肝纤维进展。但亦有小规模的病例对照研究显示,妊娠可加重慢丙肝患者的纤维化进展。

三.HCV对妊娠结局的影响

感染HCV与较差的妊娠结局密切相关。研究显示,与健康孕妇相比,感染HCV的孕妇显著增加新生儿低出生体重、需机械通气治疗、需重症监护治疗及早产、认知功能障碍发生风险。

四.HCV母婴垂直传播的发生率

母婴垂直传播是儿童感染HCV的首要原因。约三分之一至二分之一的HCV母婴垂直传播发生于妊娠最后一个月之前,其余的可能发生于妊娠最后一个月或分娩期间。荟萃分析显示,在HIV阴性的慢丙肝孕妇中,HCV的垂直传播发生率约为5.8%,而在合并HIV感染的孕妇中,可能因HIV所导致的免疫抑制,慢丙肝孕妇的HCV垂直传播发生率约为10.8%。有研究显示,孕妇较高的HCV RNA水平增加母婴垂直传播风险。

五.孕妇HCV的筛查

5.1哪些孕妇需筛查HCV

推荐意见1存在HCV感染风险的孕妇在首次产前就诊时应行HCV抗体筛查,如初次结果为阴性,但持续存在或存在新的HCV感染风险,应在后续的就诊中重复行HCV抗体筛查。

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5.2理想的HCV筛查方法是什么?

感染HCV的确诊依赖于HCV抗体及HCV  RNA的检测。抗HCV 抗体常出现于HCV急性感染后2-6个月并终生存在。HCV RNA阳性提示现症感染,常于急性感染1-3周后血清学检测阳性。抗HCV抗体阳性者需行HCV RNA定量检测。

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六.治疗及管理

6.1确诊感染HCV后,需进行哪些检测与评估

确诊HCV感染的孕妇需行HCV定量检测以确定基线时HCV水平。并行以下检测以评估肝脏病变程度:胆红素、ALTAST、白蛋白、血小板计数、凝血酶原时间;行HCV基因型检测以确定后续的治疗方案。

推荐意见2产科医生应对HCV阳性的孕妇进行其他性传播疾病的筛查,如HIVHBV、梅毒、淋病、衣原体疾病等。

6.2针对HCV感染的治疗管理原则

所有诊断为HCV感染的孕妇均应转诊至肝病学专科医生或感染性疾病专科医生,以确定后续的长期护理计划。慢性丙型肝炎的治疗目标为获得持续病毒学应答,即在治疗结束后12-24周时HCV RNA不可测。

推荐意见3建议包括孕妇在内的所有HCV 感染者均应戒酒。

肝功能正常的HCV感染者大部分处方药或非处方药无需调整剂量。

因在妊娠中期及晚期,感染HCV的孕妇肝功能可能会逐渐改善,因此HCV阳性的孕妇不推荐常规行连续监测肝功能及HCV RNA水平。

6.3非妊娠的HCV感染者治疗情况如何?

1989年发现HCV以来,慢丙肝患者的治疗已取得了突飞猛进的变化。2011年以前,PR方案(聚乙二醇干扰素联合利巴韦林)是慢丙肝患者的标准治疗方案。2011年以来,随着DAA(直接抗病毒药物)的出现,显著提高了慢丙肝患者的治愈率及安全性。2014年第二代直接抗病毒药物(索磷布韦、达拉他韦、雷迪帕韦、paritaprevir, grazoprevir等)的上市进一步提高了慢丙肝患者的治愈率。

6.4妊娠期间是否可行针对HCV的抗病毒治疗?

目前尚未有抗病毒药物获批用于感染HCV 孕妇的治疗。因致畸作用,利巴韦林禁用于孕妇。如女性及其伴侣在前6个月内曾服用利巴韦林则不推荐怀孕。关于第二代直接抗病毒药物在孕妇中应用数据有限,目前尚无此类药物在孕妇中应用的充足证据支持。因大部分直接抗病毒药物于FDA取消妊娠期药物应用A-B-C-D-X分级之后上市,故目前大部分第二代直接抗病毒药物无妊娠药物分级。有限的数据显示,索磷布韦、奥比帕利片未显示具有致胎儿毒性作用,动物研究显示,西美瑞韦具有致胎儿毒性作用。

推荐意见4目前仅推荐DAA可在针对孕妇的临床研究中应用,或于分娩后采用DAAs方案行抗病毒治疗。

七.降低母婴垂直传播的相关措施

7.1侵入性产前诊断性检查在感染HCV的孕妇中是否安全?

推荐意见5当孕妇需行羊膜穿刺术时,应告知患者该检查方法虽安全可靠但证据有限。推荐行羊膜穿刺术而非绒毛膜取样术,因后者的相关证据缺乏。

7.2分娩方式是否影响HCV垂直传播危险

既往研究显示,经顺产或剖宫产的HCV感染孕妇母婴垂直传播发生率无统计学差异。但所有的研究均为观察性研究,且大部分研究均未评估分娩时HCV病毒载量对母婴垂直传播的影响。因此对以上结果的解读应谨慎。

推荐意见6不推荐剖宫产来预防HCV传播。

7.3产程管理是否影响HCV母婴垂直传播风险

推荐意见7产科医护人员应避免行胎儿侵入性监护措施、延迟破膜及外阴切开术。

八.与HCV相关的产后问题

8.1 HCV阳性的母亲行母乳喂养是否安全?

推荐意见8产科医护人员不应因为产妇感染HCV而劝阻其行母乳喂养。

8.2由感染HCV的孕妇所分娩的新生儿如何筛查HCV

HCV抗体可经胎盘进入新生儿体内,因此,新生儿抗HCV阳性并不能作为感染HCV的诊断依据。美国新生儿学会及疾病预防控制中心推荐由HCV感染的孕妇所生的新生儿于18月龄后筛查抗HCV抗体,或1月龄后行2HCV RNA检测。

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