哪些药物可以降低门脉系统压力?

用于降低门静脉压力的药物主要有三大类:

 

血管收缩药物

可以直接或间接地引起内脏血管收缩,减少门静脉血流,以降低门静脉压力及侧支血流常用的药物有:血管升压素及其衍生物,生长激素抑制因子及其类似物β肾上腺素能阻滞药等。

加压素(血管加压素)及其抑制药具有强烈的内脏血管收缩作用,使门静脉血流减少,降低门静脉压力,利于控制上消化道大出血;同时又由于其全身性血管收缩可引起一系列心脑并发症,对高龄或有冠心病病人慎用或禁用。用法和用量:

A.垂体后叶素(pituitarium posterius):是从动物脑神经垂体中提取的水溶性成分,内含催产素和加压素,多采用静脉滴注起始剂量一般为0.2~0.4U/min,12~24h后给予维持剂量0.1U/min,8~12h后停药。如上述治疗无效,可在严密监护下增加剂量至1.0U/min可望有效。

B.醋酸特利加压素(terlipressinacetate):是VP的人工合成衍生物,可在体内缓慢释出VP。其半衰期较长且对心脏的供血影响较小,首剂2mg,以后每隔4~6小时静注1mg,总量可达10mg。常用的药物还有八肽加压素必压生等。

②生长抑素及其类似物

A.生长抑素(Somatofalk又名施他宁Stilamin):主要由胃肠道及胰腺D细胞产生的一种14肽激素,经肝脏代谢可选择性收缩内脏血管,抑制高血糖素血管活性,肠肽及胃泌素的释放减少门静脉血流量、减轻门静脉血管阻力、降低门静脉压力。临床主要用于控制食管胃底静脉曲张破裂出血。缺点是停药后易复发。用法和用量:首剂250μg,静脉注射后再每小时250μg持续滴注,对复发出血者仍有效。

B.奥曲肽(OCTreotide又名善得定Sandostatin):是一种人工合成的长效生长抑素8肽,其半衰期及其作用时间较生长抑素长。首剂100μg,静脉注射后20~50μg/h滴注持续。24~48h也可100μg。每小时皮下或肌内注射维持。多数学者认为:奥曲肽由于其方法简便疗效确切使用安全,有可能取代生长抑素成为临床治疗急性食管胃底静脉曲张破裂出血的一线药物。但Escorsell A等研究认为奥曲肽可显著而短暂地降低门静脉压力及奇静脉血流量,但持续输注奥曲肽并不能维持或延长其上述作用,可能的机制是由于首剂后奥曲肽已与机体所有的生长抑素受体结合,阻止了再次用药后奥曲肽与生长抑素受体的结合及其所产生的生物学作用。

③β-肾上腺素能受体阻滞药包括非选择性β-受体阻滞药(普萘洛尔、长效普萘洛尔、纳多洛尔、卡维地洛等)β1-受体阻滞药(氨酰心安美托洛尔等)β2-受体阻滞药(ICI-118551)等。

A.非选择性β-受体阻滞药:其中普萘洛尔(propranolol又名心得安)研究最为广泛疗效,最为确切。普萘洛尔(心得安)可通过阻滞心脏β1-受体可减慢心率,减少心排出量,降低内脏动脉灌注,门静脉血流量减少;阻滞内脏血管平滑肌β2-受体ɑ1-受体兴奋,内脏血管收缩,减低门静脉及其侧支奇静脉血流量,降低门静脉压,另外还可抑制血清肾素-血管紧张素活性,也是通过阻断β2-受体来实现的。降低血清高血糖素含量,抑制肝脏胶原沉积均减少对门静脉血流动力学的不利影响。目前多数研究表明给予足量普萘洛尔(心得安)后可降低门静脉压力梯度,降低门静脉压力15%~35%,减少门静脉血流量约30%,减少奇静脉血流量31%~35%,增加内脏动脉阻力39%,但不影响动脉压及脑肾血流量,肯定了其治疗预防食管胃底静脉曲张破裂出血的效果。本药毒副作用较小,如昏睡、阳痿、呼吸困难、头晕、恶心、头痛等,偶可诱发肝性脑病。对本药过敏支气管哮喘严重、心动过缓Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞、重度心衰急性心肌梗死、休克等病人禁用;对严重肝肾功能不全特别是有肝性脑病出血倾向者、孕妇等应慎用。用法及用量:一般从小剂量开始用药,直到心率减慢达25%后改用维持量剂量为20~30mg,2~3次/d口服。或40mg2次/d;以后逐渐增大剂量至80~100mg2次/d维持本药口服。吸收完全经肝脏代谢。但应注意个体差异,其他非选择性β-受体阻滞药:纳多洛尔和长效普萘洛尔用药剂量分别为40~160mg/d和40~320mg/d,作用机制及用药注意事项同普萘洛尔(心得安)。卡维地洛是一种新的非选择性β受体阻滞药,其降低门静脉压力的作用优于普萘洛尔。

B.β1-受体阻滞药:以阿替洛尔(氨酰心安)为代表。阿替洛尔(Tenormin)选择性阻断心脏β1-受体,使心率减慢、心排血量减少、降低门静脉系统血流灌注从而降低门静脉压。本药口服吸收快但不完全(约吸收50%)。首过效应低生物利用度40%,作用峰值时间2~4h,半衰期6~7h。本药主要经肾脏以原形排出,肾功能不全者应延长给药间隔时间。用法及剂量:亦宜从小剂量开始给药逐渐增加用量至心率减慢达25%后改用维持量剂量25~50mg1~2次/d口服,以后逐渐增大剂量至100mg1~2次/d维持,应通过观察心率变化来决定维持量并应注意个体差异。毒副作用有心动过缓、直立性低血压、头晕及胃肠道不适等。

美托洛尔(美多心安)可选择性阻断心脏β1-受体,可降低心排血量,减慢心率。2mg静注后即可引起门静脉压降低。特点是口服,吸收后不经过肝脏代谢,从肾脏以原形排泄。

C.β2-受体阻滞药:ICI-118551特异性阻断内脏血管平滑肌细胞β2-受体,使内脏血管收缩ɑ-受体兴奋性相对增强,内脏血管阻力增加,门静脉血流量降低,特别是肝动脉收缩,肝动脉阻力增加,血流量减少,肝窦内压力下降,降低门静脉压。由于本药无阻断β1-受体的作用,心排血量不受影响,临床研究资料较少有待进一步研究。

血管扩张药物

能降低门静脉压力的药物有:ɑ -受体阻滞药ɑ2-受体兴奋药有机硝酸酯类钙通道阻滞药血管紧张素Ⅱ受体阻滞药血管紧张素转换酶抑制药及硝普钠等现分别叙述如下:

①ɑ-受体阻滞药:

A.哌唑嗪(Prazosin)又称脉宁平(Minipress):选择性阻断ɑ1肾上腺素,能受体松弛血管平滑肌直接作用于门静脉血管床上的ɑ1受体,扩张门静脉血管,降低肝内门静脉流出道及其侧支阻力,降低门静脉压力或通过扩张外周血管阻力,降低动脉压反射性,引起内脏血管收缩,降低内脏动脉血流从而降低门静脉压力,还能阻断去甲肾上腺素,收缩肝静脉及窦后括约肌,降低肝脏血液流出道阻力,使肝静脉嵌塞压下降。机理尚未完全阐明。本药口服吸收良好生物利用度。50%~85%作用峰值时间2~4h,半衰期2~3h。主要经肝脏代谢(90%以上),口服3~8周可降低门静脉压力17%~30%。剂量与用法:用量宜从小剂量开始,以免发生首剂反应。从0.5~1mg/d开始分2~3次口服,以后逐步增加剂量至3~5mg2次/d。毒副作用有头晕、头痛、心慌、恶心、腹泻或便秘等。长期应用可致水钠潴留。首剂效应可发生直立性低血压。因此用药后要密切观察血压变化并嘱病人卧床休息,孕妇儿童及对本品过敏者禁用。

B.酚苄明(Phenoxybenzamine):又名氧苯苄胺、苯氧扎明等。由于该药分子中的氯己胺基环化成乙氯亚胺基后者与ɑ1-受体结合牢固能防止并逆转儿茶酚胺的作用,扩张外周血管反射性收缩内脏血管降低门静脉压力梯度。口服吸收不完全,静脉注射后作用峰值时间为1h,半衰期为24h,经肝脏代谢。剂量和用法:口服:每次10mg1~2次/d,酌情递增剂量至维持量静脉滴注:0.5~1mg/kg加入葡萄糖液250~500ml中缓慢静滴。毒副作用有心慌、头痛、口干、瞳孔缩小及直立性低血压等。对心脑供血不足或低血压者慎用。

C.酚妥拉明:为非选择性ɑ-受体阻滞药。可通过扩张肝内门静脉肝静脉末梢分支及肝血窦降低肝窦压同时动脉压也可下降。用量:5~10mg加入25%葡萄糖20~40ml中缓慢静注然后用10~20mg加入10%葡萄糖液250ml中静滴1次/d2~3周为一疗程。

②ɑ2-受体兴奋药:可乐定(Clonidine):又名可乐宁氯压定,为中枢性α2-受体兴奋药。作用于延脑突触后膜ɑ2-受体,使中枢交感神经冲动传出,减少外周交感神经活动受到抑制,降低血浆去甲肾上腺素浓度,减少外周血管阻力肝内静脉血管阻力下降,降低肝静脉压力梯度,同时还可引起心排血量减少,血压下降。但对全身血流动力学无明显影响。可长期应用。口服吸收迅速而完全无首过效应。口服后30~60min起效,作用高峰时间4h,持续作用8h,主要经肝肾代谢。用法及用量:开始剂量一次0.075~0.15mg,口服3次/d。必要时缓慢递增最大剂量。每天0.3~0.45mg或可乐定150μg静脉注射。常见的毒副作用有口干、乏力、便秘、心动过缓、恶心、呕吐、直立性低血压等。有心脑血管疾病肝肾功能不全者慎用。

③有机硝酸酯类:

A.硝酸甘油(NitroglycerinNTG):作用于血管壁平滑肌细胞的特异性硝酸盐受体。具有强大的扩张静脉和轻度扩张动脉作用,使动脉压下降,刺激压力感受器反射性引起交感神经兴奋,内脏血管收缩,减少门静脉血流量,降低门静脉压力同时可直接扩张门静脉及侧支血管门静脉阻力下降,由于NTG大剂量时易引起血压下降组织缺氧,加之作用时间短暂,临床上多与血管升压素(VP)联合应用,可提高两者降低门静脉压作用(协同作用),减少两者的不良反应发生率。本药口服后有肝脏首过效应,生物利用率低,故不宜口服,舌下给药,口腔黏膜吸收迅速并可避免肝脏首过效应,生物利用度达80%,舌下含化1~3min见效,作用峰值时间5min,持续30~60min。也可皮肤或静脉给药。本药通过肝脏代谢经肾排出用法及用量:舌下含化:0.4~0.6mg/次每30~60分钟1次;皮肤给药:缓释片2.6mg/片每次1片2次/d;静脉给药:一般在静滴VP后从小剂量开始递增稀释于葡萄糖液中缓慢静滴初始剂量10~40μg/min<0.7μg/(kg·min)每15分钟酌情递增40μg最大剂量400μg/min。毒副作用有心慌、头晕、皮肤潮红、烦躁、视物不清及恶心呕吐等。青光眼、脑出血、低血压、休克及对本药过敏者禁用。用药过程中需监测血压。

B. 硝酸异山梨醇脂:又名消心痛二硝酸脱水山梨醇酯(Isosorbide DinitrateISDN):是长效有机硝酸酯,与硝酸甘油作用相似,但作用持续时间较长,口服20mg4h后仍可显著降低门静脉压力。其作用与其中间产物单硝酸异山梨醇酯有关。

C.单硝酸异山梨醇酯(Isosorbide mononitrateISMN):又名5-单硝酸异山梨酯(Isosorbide-5-mononitrate)或单硝酸异山梨酯(异乐定)。是硝酸异山梨醇酯经肝脏脱硝基形成的活性代谢产物属新一代长效硝酸制剂。口服后吸收迅速,完全不经肝脏生物转化即可发挥药理效应,生物利用度可达100%。半衰期长达4~5h。具有强扩张静脉弱扩张动脉的作用,降低心脏前负荷肺动脉压及排出量其降低门静脉压的作用,机制同硝酸甘油。剂量和用法:口服20mg2~3次/d。毒副作用较硝酸甘油少且轻微。

④钙通道阻滞药

A.硝苯地平(Nifedipine)又名心痛定。硝苯碇硝苯吡啶阻断细胞膜钙通道受体中二氢吡啶类受体,降低血管壁平滑肌细胞兴奋-收缩耦联作用,使平滑肌松弛外周血管及肝内外静脉扩张门静脉阻力下降,降低门静脉压同时可保护肝细胞膜改善肝脏微循环,改善肝功能。口服或舌下含化吸收迅速生物利用度达90%以上15min,起效作用峰值时间1~2h维持4~8h半衰期2~5h主要经肝脏代谢(氧化)大部分经肾排泄少部分经胆汁排泄。用法及用量:口服每次10~20mg3次/d急症时可舌下含服。毒副作用主要有头晕、头痛、恶心、面红、心慌等。孕妇禁用,用药期间应监测血压心电图。

B. 维拉帕米(Verapamil)又名异搏定(Isoptin):是由台湾学者于1986年首先将该药用于门静脉高压的治疗可显著降低门静脉压其作用机制毒副作用类似于硝苯地平但可引起低血压心动过缓房室传导阻滞等应引起临床重视剂量和用法:口服每次40mg3次/d。

C.其他:桂益嗪(Cinnarizine)和汉防己甲素(Tetrandrinc)桂利嗪又名脑益嗪(Midronal),汉防己甲素又名汉防已碱粉防己碱(Tetrandrinc)尼群地平(Nitrendipine)等均可降低门静脉压力其中汉防己甲素最显著并具有抗纤维化作用。

⑤5-羟色胺受体阻滞药

A.酮色林(Ketanserin):阻断门静脉系统S2-受体拮抗5-羟色胺对门静脉的收缩作用从而扩张门静脉系统,血管静脉淤血回心血流量减少,继之降低心排血量门静脉血流量减少;同时可降低肝内血管及侧支循环阻力;是综合因素的结果酮色林口服吸收完全作用峰值时间0.5~2h肌注或静注10min即达峰值持续作用13~18h;口服:每次20mg2次/d最大剂量每次40mg2次/d;毒副作用有头晕、倦怠、注意力不集中、心律失常、Q-T间期延长等。孕妇、严重肝肾功能不全、ⅡⅢ度房室传导阻滞及低血钾患者慎用。

B.利坦舍林(ritalin)和ICIl69369作用及毒副作用类似于酮色林但,利坦舍林是一种新型特异性S2-受体阻滞药,其降门静脉阻力的作用更强更持久。用法及用量:利坦舍林口服每天每千克体重0.08mg。

⑥血管紧张素转换酶抑制药目前有人将硫甲丙脯酸用以阻断肝硬化患者血管紧张素活性,增高者尚需进一步证实其疗效也有人将血管紧张素Ⅱ受体拮抗药——氯沙坦用于临床治疗门静脉高压者初步疗效尚可。

⑦硝普钠(Nitroprusside)是一种硝基氢氰酸盐,可均等地扩张动静脉其作用机制不明静脉滴注硝普钠1~5&micro;g/(kg·min),可显著降低门静脉压力与VP合用可使门静脉压进一步下降。

其他

①利尿药常用速尿及安体舒通等是临床常用的利尿药速尿,又名呋喃苯胺酸或呋噻米(Furosemide)、安体舒通又名螺内酯(SpironolaCTone)。可通过降低有效血容量并减低已增高的心排血量反射性引起内脏血管收缩,也可激活血管活性物质减少内脏血流量而降低门静脉及奇静脉压。

②己酮可可碱由于门静脉血管阻力与其血液黏度成反比Eleftheriadis E等研究了一种通过降低血液黏度从而改善门静脉高压。病人血流动力学的药物即己酮可可碱治疗组病人曲张静脉压力明显下降。其药理作用为:本药可改善红细胞变形能力降低血黏度从而降低肝血管阻力及门静脉压力可望成为治疗本症的一种新方法。

③食管收缩药:常用的有甲氧氯普胺(Metoclopramide)又名胃复安多潘立酮(Domperidone)又名吗叮啉。主要是通过其收缩食管下括约肌减少曲张静脉回流控制并减少食管胃底静脉出血。

④中药:许多研究表明中药丹参、当归、川芎、赤芍等均可改善肝脏微循环扩张门静脉,降低肝动脉阻力,降低门静脉压力并有抑制肝纤维化作用有一定的发展前景。

综上所述,降低门静脉压力的药物主要有上述两大类药物。种类繁多,不仅作用机制不同而且同一种类的不同药物其半衰期也不一致,因此临床上常将其作用迅速半衰期短的药物用于治疗急性出血,而半衰期长的药物用于预防用药如血管升压素及其衍生物生长抑素及其类似物有机硝酸酯类ɑ-受体拮抗药及硝普钠等用于治疗门静脉高压伴上消化道出血的治疗。其余用于预防出血。由于门静脉高压发病机制复杂单一用药很少,使门静脉压力降低20%以上且易出现毒副作用。因此常采用不同作用的药物联合应用不仅可以增强降低门静脉压的作用,而且可减少药物的毒副作用是今后药物治疗的方向。